194250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin származékok előállítására
1 2 bői, oxidáljuk - a képletben R” jelentése a fenti -, ét így a kívánt, optikailag aktiv (I) általános képlető vegyülethez jutunk. A fenti eljárás egy változata szerint a (11a) általános képletű intermediert a hídroxilfunkcionális csoport levédése előtt redukáljuk. A (II) és a (III) általános képletű intermedierek, amelyek képletében X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és R’ jelentése hidrogénatom vagy tri(l -őszénatomos)-alkü-szilil-csoport, új vegyületek. Az új eljárás jelentős javítást jelent a 6-amino-penidllánsavnak az (I) általános képletű optikailag aktív acetoxfazetidinonná alakítására a technika állása szerint ismert eljárásokhoz képest. Az (I) általános képletű kulcs-intermediert különböző karbapenem- és Eenem-antibiotikumok, így a széles-spektrumú, (A) épletű tienamidn előállításához használják. Mint már említettük, a (8R>hidroxi-etil-karbapenem- és penem-vegyületek 6-APA-n keresztül történő előállítása során a kívánt 6-hidroxi-etil szubsztituens beépítésére aldol-kondenzácíós reakciót használnak. Bjy, az irodalomban ismertetett eljárás szerint a 6—AOA-t 6-acetil-származékká alakítják, majd a kapott vegyületet a megfelelő, hidroxi-etil-penicillinszármazékká redukálják (JACS 103: 6765-6767, 1981). A redukciós lépés azonban nem sztereospedflkus és a kívánt optikai izomer diasztereomer elegyből kell elkülönítem. A 64ialogén-penicillin, 6,6-dihalogén-penicillin és a 6,6-bisz(fenil-szelenil)-penicil!in közvetlen hidroxi-etilezésével foglalkozik például a Chem. Pharm. Bull. 29 (10): 2899-2909 (1981), J. Org. Chem. 42, 2960-2965 (1977), Heterocycles 17, 201-207 (1982) és Tetrahedron Letters 23 (39): 4021-4024 (1982), de az eljárás hátránya, hogy a penicillin intermedieren végrehajtott aldol reakció nem sztereospecifikus és a kívánt (8R)-hidroxi-etilízomert el kell különíteni, mielőtt a szintézis további lépéseit végrehajtanák. Az új eljárás azon a meglepő felismerésen alapul, hogy bizonyos 6,6-diszubsztituált anhidropenicillinek aldol kondenzációs reakciója kizárólag az egyik sztereoizomer, azaz a (B) általános képletű - X jelentése halogénatom — izomer keletkezéséhez vezet, amely a kívánt 5R, 6R,8R sztereokémiával rendelkezik. Ezzel a sztereospecifikus hidroxi-etilezéssel kiküszöbölhető a sztereoizomerek ezt a lépést követő elkülönítése és összekapcsolva X-nek a találmány szerinti előnyös körülmények között végrehajtott, sztereoszelektív redukciós eltávolításával, nagymértékben javítható apenem- és karbapenem-antibiotikumok 6—APA úton végrehajtott szintézisútjának hatékonysága. Az eljárás általános reakcióvázlatát 6,6-dibróm-penidllánsav kiindulási anyag felhasználásával a „C” reakcióvázlaton szemléltetjük. A találmány szerint a 6-APA-t először ismert eljárással egy (V) általános képletű 6,6-dihalogén-anhidro-penicillin intermedierré alakítjuk, ahol a képletben X és Y egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az (V) általános képletű intermedierek amelyek a találmány szerinti új lépések kiindulási anyagai, ismert vegyületek, amelyek előállítása ismert módszerekkel történik. Ezek az intermedierek előálllthatók úgy, hogy a 6-APA-t a megfelelő 66-dihalogén-penicülánsawá alakítjuk, sav-halogenidet vagy vegyes anhidridet képezve, majd a kapott savhalogenidet vagy savanhidridet egy tercier aminnai reagálhatva megkapjuk az anhidropenicillint. A 2 405 755 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás különböző 6,6-dihalogén-penidliánsavak, Így a 6,6-dlbróm-penidllánsav, 6-klór-6- jód-penicülánsav, 6-bróm-6-jód-penidllánsav és a 6,6- djjód-penidllánsav előállítását ismerteti. A Tetrahedron Letters 23 (39): 4021-4024 (1982) közlemény 6,6-bisz(fenil-szeIenÚ)-penicUlinek előállításával foglalkozik. A 6,6-dihalogén-pemcÜlánsavak átalakításával a megfelelő anhidropenidllinné például a J. Chem Sco. (C): 2123-2127,1969. cikk foglalkozik, amelyben nevezetesen a 6,6-dibróm-anhidropenidilin előállítása szerepel. A 3 311 638 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás általános eljárásokat ismertet a penidllinek anhidropenidllinné alakítására. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösen a következő 6,6-dihalogén-anhidropenicillin-szárniazékok használhatók: 6,6-dibróm-anhidropenidllin és 6-brónv6-jód-anhidro-penidllin, legelőnyösebben a 6,6-dibróm-anhidropenicillin. A fent vázolt eljárás további lépései közül a jelen találmány tárgyát a fenti módon vagy más ismert eljárással előállítható (V) általános képletű 6,6-diszubsztituált anhidropenidllinnek az új (H) általános képletű vegyületekké, vagyis a szűkebbkörű (Ua) általános képletnek megfelelő 6ohaiogén-6/3-/(l ’R)-hidroxiitil/-anhidropenidllinekké és kívánt esetben az 1 ’-helyidben védett (Ilb) általános képletű származékaikká való átalakítása képezi. A találmány szerinti eljárás első lépésében az (V) általános képletű 6,6-diszubsztituált anhidropenicillin kiindulási vegyületből aldol-kondenzációs reakcióval a (Ha) általános képletű hidroxi-etilezett anhidropenicillin-származékot állítjuk elő; ebben a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, legelőnyösebben brómatom és az abszolút konfiguráció 5R, 6R 8R. A találmány szerinti eljárásnak ez a kulcs-lépése, mert az anhidropenicülin intermedieren végrehajtott aldol kondenzáció a kívánt optikailag aktív izoméig azaz az 5- és 6-szénatomokon cisz-konfigurációjú és a 6-helyzetben (8R) hidroxi-etü-csoportot tartalmazó sztereoizomer keletkezéséhez vezet. Ezzel a nem várt módon sztereospecifikus aldol kondenzációval elkerülhető a korábbi eljárásokban elengedhetetlen diasztereomer szétválasztás és így nagymértékben megnő a karbapenem- és penem-végtermékek 6-APA-ból kiinduló szintézisének gyakorlati jelentősége. A? aldol kondenzáció lényegében a technika állása szerint ismert eljárásokkal teljesen azonos módon, például a J. Org. Chem. 42 (18): 2960-2965 (1977) szerint végezhető el. Az enolátot először egy 0°C alatt, például 0°C és - 78°C között végrehajtott fémhalogen kicserélési eljárással a 6,6-dihalogén-anhidropenicillinből alakítjuk ki, szerves litiumvegyületet vagy Grignard reagenst használva és az így előállított enolátot ezután in situ acetaldehíd feleslegével reagáltatjuk, hogy a kívánt hidroxi-etilezett termékhez jussunk. Az aldol kondenzációs lépést inert szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, toluolban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy ezek elegyében hajtjuk végre, 0°C alatti, előnyösen -20°C alatti hőmérsékleten. Az enolátot körülbelül egy mól-ekvivalens szerves-litiumvegyület vagy Grignard-reagens felhasználásával állítjuk elő. Szerves litiumvegyületként célszerűen valamely' RVL1 általános képle tű vegyületet alkalmazunk; ebben a képletben Rt 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 194.250 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
