194248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaciklo-alkil- tio-peném származékok előállítására
1 194.248 2 T. példa 2-piperidon-5*il-tioacetát 1,9 g (6 mmól) tetrabutil-anunónium-tioacetát és 0.807 g (3 mmól) 2-piperidon-5-ilpara-toluolszulfonát 15 ml acetonban készített oldatát nitrogénatmoszférában 70 percen át visszafolyató hűtík alatt forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot egymást követően 10 ml vízzel, 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A vizes kivonatokat egyesítés után két 50 ml-es adag etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluálva 0,229 g (44% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk, sárgás szilárd anyag formájában. A cím szerinti vegyület NMR-spektruma — deuterokloroformos oldatban felvéve — a következő csúcsokat mutatja :2,4 (s) és 1,64—2,68 (c) (teljes 7H), 2,73-4,1 (c, 3H) és 7,05 (b, 1H) ppm. U. példa' (1,3-oxazoüdin-2-on-4-il)- metil-p-toluolszulfonát 60 ml metilén-kloridban 1,01 g (0,0053 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá 0,619 g (0,0053 mól) 2-oxo-l .S-oxazolidin^metenol és 1,30 g(0,0106 mól) 4-dimetil-amino-piridin 0°C-os oldatához nitrogénatmoszférában. Egy órán át 0°C-on tartva az elegyet további 0,121 gp-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 0°C-on 30 percig, 25°C-on pedig egy óráig kevertetjük. Az oldatot kétszer 50 ml 1 n vizes sósav oldattal 50 ml vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-hidogén-karbonát oldattal és 50 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül vízmentes nátrium-szuláfton szárítva vákuumban bepároljuk az oldatot. A cím szerinti vegyületet nyeljük (1,22 g, 85% kitermelés) fehér szilárd anyag formájában. NMR (CDC13): 2,45 (s, 3H), 3,87-4,54 (c, 5H), 6,18 (b, 1H), 7,3 (d, 2H) és 7,73 (d, 2H) ppm. V. példa Az U. példánál leírt eljárást használva, a megfelelő alkohol jellegű kiinduló anyag toziláttá volt átalakítható, mely vegyületek R csoportjának jelentését, kitermelési és NMR-spektrum értékeit az V. Táblázat mutatja be. V. Táblázat R NMR (ppm) Kitermelés (%) (1,3-oxazolidin- 2,46 (s, 3H), 3,54 84-2-on-5-U>metil- (m, 2H), 4,13 (d,2H) 4.8 (m, 1H), 6,23 (b, 1H), 7,33 (d, 2H) és 7.8 (d, 2H) (1,3-tiazolidin- 2,45 (s, 3H), 3,32 88-2-on-4-il>metil- (m, 2H), 3,86-4,32 (c,3H),6j06(b,lH) 7,32 (d, 2H)és 7,74 (d. 2H) W. példa l-metil-piperidin-2-on-3-il-metil-szulfonát 0,8 ml (0,01 mól) metánszulfonil-kloridót adunk cseppenként 1,29 g (0,01 mól) l-metil-2-oxo-3-piperidinol és 2,44 g (0,02 mól) 4-dimetil-amino-piridin 50 ml metilén-dikloridos oldatához 0°C-on, nitrogénatmoszférában. A nyert oldatot 0°C-on 15 percig kevertetjük, majd 25ffC-on két órán át. Ezután a reakcióelegyet olyan 50 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, amely 6,8 ml 6 n vizes sósavoldatot tartalmaz. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítunk és vákuumbepárlással a cím szerinti vegyület 1,8 g-jához jutunk (87% kitermelés) sűrű olaj alakjában. NMR (CDCI3): 1,6-2,37 (c, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,1-3,4 (c) és 3,24 (s) (teljes 5H) és 4,96 (m,lH), 6,26 (b, 1H) ppm. Hasonló módon alakítottunk át 2-oxo-pieridin-3- olt 25%-os kitermeléssel piperidin-2-on-341-metil-szulfonáttá. NMR (CDCI3): 2,03 (c, 4H), 3,06-3,45 (c) és 3,25 (s) (teljes 5H), 4,96 (m, 1H), 6,26 (b, 1H) ppm. X. példa (13 -oxazoli din-2-on-4-il)-me tíl-tioace tá t 75 ml acetonban oldott 1,22 g (0,0045 mól) 2-oxo -l,3-oxazolidin-4-il-metil -p-toluolszulfonátot és 1,71 g (0,0054 mól) te trabutil-ammónium-tioace tá tot nitrogénatmoszférában 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk. 4:1 arányú etil-acetáthexán eleggyel eluálva a cím szerinti vegyület 580 mg-ját nyertük (75% kitermelés) NMR (CDCI3): 2,38 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 3,84- 4,67 (c, 3H) és 6,3 (b, 1H) ppm. Y. példa Az X. példánál leírt eljárást követve a megfelelő ptozilátokat tioacetáttá alakítottuk, amely vegyületek R csoportjának jelentését, NMR-spektrumát deuterokloroformban és kitermelését a VI. Táblázatban szemléltetjük. VI. Táblázat R NMR (ppm) Kitermelés (%) (1,3-oxazolidin-2-on-5-il)-metil 2,37 (s,3H),3,22 ' (d, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,7 (m, 1H) és 6,26 (b, 1H) 76 (1,3-tiazolidin-2-on-4-il)-metü-2,4 (s,3H), 3,13 (d, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,93 (m, 1H) és 6,63 (b, 1H) 58 3-metil-perhidro-1,3-oxazin-5-il-2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 3H)és 3,0— 4,6 (c, 5H) 61 Z. példa l-formil-3-piperidinü'tioacetát 1,12 g (0,007 mól) l-formil-3-piperidinil- é-toluolszulfonát és 0,91 g (0,008 mól) kálium-tioacetát 10 ml dimetil-formamidos oldatát nitrogénatmoszférá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
