194245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás 1,4-oxazepinon és -tion-származékok előállítására
1 194.245 2 tak szerint A 6. példában a teljes szintézist mutatjuk be, itt az intermediert nem izoláljuk és a kálium-hidridből 2 mólekvivalensnyi mennyiséget veszünk. A 7. példa ciklizálószer alkalmazását illusztrálja: a ciklizálószer N-fenil-foszforamido-fenilklorid (előállítását Mesures, R. és Polomo C. írja le: Synthesis, (1982. ápr.) 288-291 o.), a (II) általános képletü étervegyületet kálium-karboxilátsó formában alkalmazzuk. A (III) általános képletű amid-típusú intermediereket valamilyen erős nemnukleofil bázis, így például alkálifém-hidríd, alkálifémamid vagy kálium-butoxid segítségével ciklizáljuk valamilyen megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy toluolban. A termékeket az 1. és 3. példában leírtak szerint, ismert módon, rendszerint savaddídós só formában izoláljuk. Az eljárás szerint előállított bármelyik savaddídós sóból a szabad bázist a szabad bázis valamilyen megfelelő oldószere és egy vizes bázisos oldat közötti megosztással szabadítjuk fel. A harmadik, fakultatív reakdólépésben az (la) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át az (Ib) általános képletű tionná, hogy egy megfelelő oldószerben, például piridinben vagy toluolban melegítjük valamilyen szulfurálószerrel, a 4. és 5. példákban leírtak szerint. A tiont ismert módon izolálhatjuk, előnyösen úgy, hogy megosztjuk valamilyen szerves oldószer és egy híg alkáli-fém-bázis között, majd savaddídós só formában kikristályosítjuk valamilyen megfelelő oldószerből. A (IV) általános képletü vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagokat ismert módon kapjuk meg, ahogy a III. és IV. reakcióvázlatokban reprezentáljuk: III. reakcióvázlat A kiindulási alkanolamánok előállítása (n = 2 vagy 3) (a) + Cl-C-Cl tercier amin bázis bázis ^ például trietil-amin (b) méta-I ZH nol nátrium-hidroxid (M IV. reakdóvázlat A kiindulási alkanol-aminok előállítása ( n = 1,2 vagy 3) (c) * RNHj —-----------------------> (IVa’) Az (V) általános képletű kündulási anyagokat az irodalomban leírt ismert módokon állíthatjuk elő. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A mellékeit I. táblázat azokat az (I) általános képletű antihisztamin hatású aromás-1,4-oxazepinonokat és - honokat tartalmazza, amelyeket a találmány szerinti eljárással, vaalmilyen megfelelő alkand-amin és halogénezett aromás karbonsav vagy karbonsavészter reagáltatásával állítunk elő, természetesen, a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán ezen vegyületek előállítására. 1. Előkészítő példa 2-klór-N- /4-(dimetil-amino) -2-hidroxi-butil/ -3-pi-ridin-karboxamid-monohidroklorid 11,9 g (0,076 mól) 2-klór-nikotinsav 200 ml metk lén-kloridban készült szuzpenziójához 10,2 g (0,076 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt, 10 g (0,076 mól) 1-amino-4- (dime ti]-amino)-2-bu tan öltés 15,6g (0,076 mól) didklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten1 x 6 óra hosszat keverjük, majd 66 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott keveréket szűrjük és a szürletet forgó bepárlóban koncentráljuk. A maradékot híg sósav és izopropil-éter keverékével kirázzuk. A kapott háromfázisú rendszert (1 szilárd fázis és 2 folyékony fázis) szűrjük, a szilárd anyagot kidobjuk. A vizes fázist elkülönítjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloformos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot izopropilalkoholban feloldjuk és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot melegítéssel feloldjuk és metanolt adunk az elegyhez. A hűtés után kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. 9,6 g, cím szerinti vegyületet kapunk, a termelés 41%. Olvadáspont: 182-192 °c Elemanalizis a Cj 9N3O2CI2 képletre: számított: C 46,77, H6.21, N 13,63 talált: C 46,67, H 6,42, N 13,91. lx Az eljárást megismételtük úgy, hogy az exoterm körülmények megfelelően hűtést alkalmaztunk: ily módon 78%-os termelést kaptunk. 2. Előkészítő példa 2-klór-N- /3-(dimetil-amino) -2-hidroxi-propil/ -N-metil-3-piridin-karboxamid 24,1 g (0,143 mól) 1-(dimetil-amino) -3-(metilamino)-2-propanol, 22,6 g (0,143 mól) 2-klór-nikotinsav, 150 ml acetonitril és 60 ml víz (kétfázisú rendszer) keverékéhez keverés közben 33 g (0,16 mól) diciklohexil8arbodiimid 90 ml acetonirilben készült oldatát adjuk négy részletben. A második rész hozzáadása után jégfurdő alkalmazása szükséges a hőmérsékletnek 25°C körüli értéken tartásához. Amikor a beadagolást befejeztük, az elegyet 2,5 óra hosszat állni hagyjuk és 10 g 2-klör-nikotinsavat adunk hozzá. Ezután az elegyet ismét állni hagyjuk 1 óra hosszat, majd 15 g diciklohexilkarbodiimid 200 ml acetonitril ben készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően koncentrált sósavval az elegyet pH = 2 értékre savanyítjuk, ekkor a karbodiimid-felesleg átalakul karbamiddá. A kapott fehér szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és vizes acetonitrillel átöblítjük. A szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk, amíg egy pasztaszerű anyagot nem kapunk: ezt metilén-klorid és kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist több mint kétszer metilén* kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmnetes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlással 56 g olajat kapunk. Ezt az olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanolt használva. Ekkor 26,97 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
