194244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno /2,3-d/ imidazol-származékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására
1 194.244 2 kristályosítjuk, lehűtjük és a csapadékot leszívatjuk. Háromazor mossuk hideg acetonitrillel és 40 C-on szárítjuk vákuumban. Hozam: 8,92 g világos sárga kristály (az elméleti érték 95 %-a) Op * 177- 180°C (CH3CN). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: l-(5-klór-4-nitro-2-tienil) -1-e tanon /(VIII) általános képletű vegyület: Rj = -COCH3, R2 = H)/ 180 ml konc. H2S04-be —20°C-on 30,0 g (0,1868 mól), finoman eldörzsötl 1-(5-klór-tienil) -1-etanont /(Vila) általános képlet: Rj = —COCH3, R2 = H)/ ada^ gólunk, keverés közben. A vörösszínű oldathoz —20° C és — 25°C közötti hőmérsékleten nitrálókeveréket — mely 7,8 ml füstölgő HN03 (0,1868 mól) és 30 ml konc. H2S04-ből áll — csepegtetünk 35 perc alatt. Az elegyet még 30 percig keverjük —20 C-on és ezután 1400 ml-re töltjük jeges vízzel. A kicsapódott terméket 500 ml metilén-kloridban felvesszük és a vizes fázist még kétszer, egyenként 250 ml metilén-kloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk 300 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék (36,0 g, az elméleti érték 93,8 %-a) kb. 10% szennyeződést tartalmaz (DC-ben magasabban futó), amely a további reakcióban nem zavar, azonban etanolból történő átkristáíyosítással eltávolítható. Hozam: 26,0 g könnyű sárga kristály (az elméleti érték 67,7 %-a) op = 80°C (EtOH). l-(5-Amino-4-nitro -2-tienil)-l-etanon /(IX) általános képletű vegyület, Rj = —COCH3, R2 = H)/ 22.0 g (0,108 mól) l-(5-klór-4-nitro -2-tienil)-letanon 250 ml száraz dioxánnal készített oldatába száraz NH3-gázt vezetünk mimellett a hőmérséklet 45°C-ig emelkedik. Az exoterm reakció lezajlása után a hőmérsékletet, vízfürdőn való melegítéssel, 50°C-on tartjuk és további 1,5 órán keresztül vezetünk NH3- gázt az elegybe. Ezután a kiváló csapadékot leszívatjuk, ezt eldobjuk. A szűrletet 50 C-on aktívszénnel összerázzuk, ismét szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Hozam: 11,9 g sárga tűkristály (az elméleti érték 59,2 %-a). Op = 224-225°C (CH3CN) 5-Acetil-l ,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion /(II) általános képletű vegyület: Rj = —COCH3, R2 = H)/ 10.0 g (0,0537 mól) l-(5-amino-4-nitro-2- tienil)- 1-etanont /(IX) általános képletű vegyület: Rj = — COCH3, R2 = H)/150 ml metanol és 150 ml dioxán elegyében feloldunk és 3 kanál W2-Raney-nikkel-katalizátorral - egy PARR, közepes nyomású hidrálókészülékben, szobahőmérsékleten, a számított hidrogépfelvételig, 2,5 órán át - hidráljuk. A katalizátort egy segédszűrőanyagon át leszívatjuk és metanollal és & oxánnal jól kimossuk. A szűrlethez (mely a (X) általános képletű vegyületből áll Rj - -COCH3, R2 ■= H) 8,39 g (0,0644 mól) nátrium-metil-xantogenátot adunk és 4 órán keresztül keverés közben és visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük (a hőmérséklet kb. 70°C). Lehűlés után az oldatot alaposan bepároljuk és a maradékot 250 ml vízben oldjuk. Az oldatot 10 percig keverjük 2 kávéskanál aktívszénnel és ezután segédszűrőanyagon leszívatjuk. A szűrletet keverés közben, lassan, konc. sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk, rövid ideig továbbkeverjük és a kivált sárga csapadékot leszívatjuk. A kristályokat 90°C/20 mbar mellett két órán át szárítjuk. Hozam: 8,2 g kristály (az elméleti érték 77,0%-a) Op = 302°C (bomlik). 6. példa 2-/(4-Metoxi-3,5-dimetil -2-piridil)-metil-tio/ -3H- tieno (2,3-d)imidazol-5-karbonsav-metil-észter /(I) általános képletű vegyület: Rj = —COOCH3, R2 és R6 = H, R3 = -CH3, R4 = -OCH3, n = O)/ A fenti (I) általános képletű vegyületet az 5. példában megadott munkamódszerrel analóg módon állítjuk elő, 1,3-dihídro-tieno (2,3-d)imidazol-5-karbonsav-metil-észter-2-tieno-nak f2-klórmetil-4-metoxi-3,5 -dimetil-piridin-hidrokloriddal való reakciójával. , Hozam: az elméleti érték 89 %-a. Op = 173—174,5 °C (CH3CN). A kiindulási anyagot az 5. példában megadott reakciómenet szerint — 5-klór-4-nitro-tiofén-karbonsavmetil-észterből /(VIII) általános képletű vegyület: Rj = —COOCH3, R2 = H, az irodalomban ismert)/ 5-amino-4-nitro-2-tiofén -karbonsav-metil-észteren /(IX) általános képletű vegyület: Rj = —COOCH3, R2 = H, Op = 271 °C bomlik)/ és 4,5-diainino-2-tiofén-karbonsav-metil-észteren /(IX) általános képletű vegyület: Rj = —COOCH3, R2 = H)/ redukálva és ezt a vegyületet nátrium-metil-xantogenáttal reagáltatva — állítjuk elő. Ily módon nyerjük az 1,3-dihidro-tieno (2,3-d) imidazol-5-karbonsav-metil-észter-2-tion-t /(II) általános képletű vegyület: Rj = —COOCH3, R2 = H, Op. = 2 79°C, bomlik)/. 7. példa 5-Acetil-2-4/(metoxi -2-piridil)-metil-tio/ -tieno (2,3-d)imidazol/ /(I) általános képletű vegyület: Rj = —COCH3, R2, R3, R5 és R6 - H, ILj - —OCH3, n - O)/. 1,30 g (6,567 mmól) ő-aceliM ,3-dihidro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tiont és 1,08 g (5,565 mmól) 2-kIór -metil-4-metoxi-piridin-hidrokloridot 15 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben 6,2 ml 2n nátrium-hidroxidot (12,4 mmól) csepegtetünk hozzá 10 percen belül, mimellett a hőmérséklet 27°C-ig emelkedik. Még 1,5 órán keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. Ezután a reakdóelegyet alaposan bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és kb. 1 ml jégecet hozzáadásával a pH-t 4-es értékre állítjuk be. Háromszor kirázzuk az elegyet egyenként 40 ml kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (1,52 g barnás olaj) acetonitrillel eldörzsöljük és acetonitrilből, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam: 0,76 g színtelen kristály (az elméleti érték 42,8 %-a). Op = 192-194°C (CH3CN) 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
