194244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno /2,3-d/ imidazol-származékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására
1 szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (2,0 g, az elméleti érték 94%a)acetonitrilből átkristályosítjuk. Hozam: 1,56 g színtelen kristály (az elméleti érték 73,6%-a) Op - 171—172°C (CH3CN). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2 -Acetilamino-5-metü -3-tiofén-karbonsav-metilészter /(Xla) általános képletű vegyület: Rj ■ -CH3, R2 ■H)/ 284.0 g (1,659 mól) 2-amino-5-metil-3-tiofén -karbonsav-metfl-észtert /(IVa) általános képletü vegyület az irodalomban ismert)/ 600 ml ecetsav-anhidridbe részletekben belekeverünk, mimellett a hőmérsékletet időközönkénti jéghűtéssel 18°C és 25°C között tartjuk. 2,5 óráig tartó keverés után vákuumban bepároljuk és a barnás kristályos maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Hozam: 277,5 g sárgás kristály (az elméleti érték 78,5 %-a) Op = 100— 101°C (diizopropil-éter). 2-Acetilamino-5-metil -3-tiofén-karbonsav /(XII) általános képletü vegyület: Rj= —CH3, R2 = H)/ 200.0 g (0,938 mól) 2-acetilamino-5-metil -3-tiofén-kibonsav-metil-észtert 1400 ml metanolba 50°C- on belekeverünk. Mechanikus keverés közben a forrás hőmérsékletén hozzácsepegtetünk.2,5 óra alatt 970 ml vízben oldott 37,6 g (0,940 mól) NaOH-t. Még 30 percig melegítjük visszafolyatóhűtő alkalmazásával és lehűtés után az oldatot alaposan bepároljuk. A visszamaradt maradékot 1800 ml vízben és 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük és háromszor extraháljuk egyenként 250 ml metilén-kloriddal. A vizes fázist konc. sósavval pH=l értékre savanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel háromszor mossuk és 3 órán keresztül levegőátáramolásos szárítószekrényben 70°C-on szárítjuk. Hozam: 121,8 g színtelen kristály (az elméleti érték 65,2 %-a) Op = 197- 198°C (MeOH). 3,6-Dimetil-4H-tieno (2,3-d) -(1,3>oxazin-4-on /(XIII) általános képletű vegyület: Rí = -CH3, Rj = H)/ ' 170,0 g (0,853 mól) 2-acetilamino-5-metil- 3-tiofén-karbonsavat /(XII) általános képletű vegyület)/ 800 ml ecetsavahidridban szuszpendálunk és 2,5 órán keresztül visszafolyatóhűtő alkalmazásával hevítünk Ezután az oldatot lehűtjük és vákuumban teljesen bepároljuk. A visszamaradó maradékot széntetrakloridból átkristályosítjuk. Hozam: 128,0 g színtelen kristály (az elméleti érték 82,8 %*a) Op = 140°C (diizopropil-éter). 2-Acetilamino-5-metil -3-tiofén-karbonsav-azid /(XIV) általános képletű vegyület: Rj ■ -CH3, R2 -H)/ 72.0 g (0,397 mól) 3,6-dimetil-4H -tieno (2',3-d) - (l,3)-oxazin-4-ont 1100 ml dioxánban feloldunk és 51,7 g (0,795 mól) nátrium-azid 170 ml vízzel készült oldatával alárétegezzük Az elegyet 50 órán keresztül szobahőmérsékleten lassan keveijük és 8-12 órai idő2 közben összesen 23,8 ml (0,397 mól) jégecetet adunk hozzá 4 részletben. Ezután a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 40°C-os vízfürdőn bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat 600 ml metilén-kloridban felvesszük és a vizes fázissal és 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még kétszer kirázzuk egyenként 200 ml metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Hozam: 72,0 g sárga kristály (az elméleti érték 80,8 %-a) —A nyersterméket metanolból átkristályosíthatjuk Op * 78- 79°C (MeOH). 3-Acetil-1,3-dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)-imidazol -2-on /(XV) általános képletű vegyület: R. * —CH3 R = H)/ 16,3 g (72,7 mmól) 2-acetilamino-5-metil -3-tiofén -karbonsav-azidot feloldunk 250 ml absz. dioxánban és az oldtot 100°C-on melegítjük 4,5 órán keresztül. A sötét oldatot egy éjjelen át hűlni hagyjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, az anyalúgot a térfogatának felére besűrítjük, hagyjuk kildrstályosodni á újból leszívatjuk. Hozam: 9,92 g színtelen kristály (az elméleti érték 69,6 %-a) Op = kb. 200°C, bomlik (dioxán). 1.3- Dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-on /(XVI) általános képletü vegyület: R! = —CH3, R2 = H)/ 34,7 g (0,177 mól) 2-acetil-1,3-dihidro-5- metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-on-t szobahőmérsékleten 420 ml 2n NaOH-ba adagolunk és teljes feloldódás után még 15 percig keverjük. A sötétvörös oldatot konc. sósavval cseppenként 2,5-es pH-ra savanyítjuk, jégfürdőben gyorsan lehűtjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és hideg vízzel kétszer mossuk. A kristályokat 70öC-on 20 mbar nyomáson szárítjuk. Hozam: 26,5 g színtelen kristály (az elméleti érték 97,2 %-a) Op = 275-278°C, bomlik. 1.3- Dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion /(II) általános képletű vegyület: Rj = -CH3, R2 = H)/ 700 ml absz. piridinhez 25,0 g (0,162 mól) 1,3-dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-on-t és 27,0 g (0,122 mól) foszfor-pentaszulfidot adunk szobahőmérsékleten, mechanikus keverés közben. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában olajfürdőn melegítjük, mimellett kb. 100°C-nál tiszta vörös oldat keletkezik. Ezt 3 órán keresztül visszafolyatóhűtő alkalmazásával hevítjük. Ezután lehűtjük az elegyet és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A sötét nyúlós-olajos maradékot 300 ml 2n nátrium-hidroxidban feloldjuk és ezt az oldatot lassan 1100 ml etil-acetát és 400 ml 3n sósav erősen kevert elegyébe öntjük. Még 10 percig keverjük az elegyet, egy szűrősegédanyagon leszivatjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist még négyszer kirázzuk összesen 800 ml etil-acetáttal. Az egyesített szeryes fázisokat nátrium-szulfát/aktív szénen szárítjuk és bepároljuk. A sötét maradékot (12,4 g, az elméleti érték 45%-a) 90 ml 2n nátrium-hidroxidban 194 244 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
