194241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 órán át levegőt buborékol tatunk át rajta. A reakeióelegyet bepároliuk, etanolos-sósawal savanyítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízben s/uszpenőáljuk és vizes ammóniaoldattal semlegesítjük. A maradékot metanolból kristályosítjuk át. Termelés; 1 jOg (az elméletileg számított 28/í-a), olvadáspont; 300°C. A 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet; A végtermék és a kiindulási Termelés Olvadáspont anyagok elnevezése (%) ( C) oldószer * 7 8 9 7,7-dimetil-2-(4-dimetil- 23 262 270 amino-fenil>6,7-dihidroizopropanol-3H,5H-pirroio(2,3-f)benzimidazol-6-on-hidroklorid 5,6-diamino-3,3-dimetil-in-dolin-2-onból és 4-dimetíl amino-benzaldehidből. 7. példa 7.7- dimetil- 2-( 2- me toxi-4-me t il merkap to- fe nil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on 5.5 g (25 mmól) 6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indo- Hn-2-on és 9,9 g (50 mmól) 2-metoxi-4-metílmerkapto-benzoesav 50 ml píridinnel készített oldatához 7,65 g (50 mmól) foszforoxi-kloridot csepegtetünk, 25°C-on. A feldolgozást és az ezt követő hidrogénezést a 3. példában leírtakhoz hasonlóan végezzük. Termelés; 5,3 g (az elméletileg számított 60%-a), olvadáspont; 293—295°C. 8. példa 7.7- di me ti 1- 2- ( 2- me t ox i-4- me til sz ulf on i 1 a m in o-fenil)-6,7- dihidr o- 3H, 5H-pirrolo(2,3 -fjbenzi midazol -6-on 3.6 g (10 mmól) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-aminofenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol- 6-on-hidroklorid és 2,2 g (22 mmól) trietil-amin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához lassan 1,26 g (11 mmól) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet két órán át keverjük 25 C-on, a dimetil-formamidot nagy vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel átdolgozzuk és szűrjük, majd etanúiból átkristályosítiuk. Termelés; 2,9 g (az elméletileg szánutott 72,5?Ca) a termék 300°C fölött olvad. 9. példa 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on 17,7 g 4-ciano-2-metoxi-benzoesavhoz (0,1 mól, olvadáspont; 170—173°C) 180 ml diklórmetánban, hűtés közben, részletenként 22,9 g (0,11 mól) foszfor -pentakloridot adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk1 és a maradékot tisztítás nélkül használjuk fel. A keletkezett termék 9,8 g-ját (0,05 mól) 50 ml dklór-metánban felvesszük, 69 ml (0,05 mól) trietilamint és 5,7 g(0,03 mól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-oxindolt adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük. 2 A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább. Ez utóbbi termék 5,3 g-ját 200 ml etanol és 30 ml tömény sósav elegyében 3 órán át forraljuk viss/afolyatás közben. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vizes ammóniaoldattal digeráljuk. A terméket kromatografálással tisztítjuk (s/ilikagélen, diklótmetán-metanolos-ammónia: 20.1 és toluol-etilacetát-ecetsav; 5:5:1), így 1,4 g címvegyületet nyerünk acetátja alakjában. Olvadáspont; 304-3l2°C. 10 példa 7.7- dimetil-2-(2- metoxi-4-karboxí-feníl)-6,7-dihidro 3H,5H-piirolo(2,3-f)benzimida/.ol-6-on 0,-1 g (1,2 mmól) 7,7-dinieti!-2-(2 metoxi-4-cianofenil)6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-í)benzimidazol- 6-ont 4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal egy órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jégecettel savanyítjuk és a kristályos anyagot szűrjük. Termelés: 0,4 g (az elméletileg szánűtort 957'r-a), olvadáspont: 3I5-319°C. 11. példa 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-aminokarbonil-feni])-6,7-dihídro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazoI-6-on 0.25 g (0,71 mmól) 7,7-diinetiJ-2-(2-metoxi-4-karboxi fenil)-6,7-diliidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-ont 2 ml tionil-kloriddal 3 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk A savkloridot 2 ml dioxánban szuszpendáljuk és 2 ml tömény ammőnia't csepegtetünk hozzá Egy órán át keverjük 80 C-on. A dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felkeverjük és szűrjük. Termelés : 0,15 g (az elméletileg számított 60%-a). Olvadáspont 265 270°C. 1 2 példa 7,7dinietil-2-(2-metoxi-4-etoxikarbonil-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benziniidazo)-6-on 0,25 g (0,71 mmól) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-karbox i-fenil )-6,7- diliidro- 3 f i,5 H-pi rroIo(2,3-f)benzi midazoI-6-ont 2 ml tionil-kloriddal 3 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A savkloridot 5 ml etanollal egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, a reakcióelegyet hűtjük és a kristályos anyagot szűrjük. Termelés: 0,16 g (az elméletileg számított 59%-a). Olvadáspont: 235-240° C 13 példa 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6,7-dihidt o- 3 H, 5 H-pi rro!o(2,3-f )benzimidazol-6 -on Az 1 példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyeljük 2,0 g (10,4 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2- onból és 5,75 g (20,8 mmól) 4-benziloxi-2-metoxibenzoil-klondból a címvegyületet. Termelés: 2,1 g (az elniéletileg számított 62,5%-a). A termék bomlás közber olvad, 225 - 240°C. 194.241 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
