194238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orto-kondenzált pirrol-származék és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.238 2 Ily módon 5,6 g 190°C olvadáspontú terméket kapónk, melyet 160 ml fonó etanolban oldunk, a kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és fonón szűrjük. A sz.ürletet körülbelül 4°C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 50 ml össztérfogatú etanollal kétszer és 75 ml össztérfogatú dietiléterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20oC-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 2,9 g N-(3-trifluor-metilfenil)-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-7-karboxanüdot kapunk 198°C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában. A 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirro-(l ,2-c)tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 18. példa 7,5 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l ,2-c) tiazol-hidroklorid 125 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 15 perc alatt 21 és 28 C között 3,1 g 3-metoxi-anilin és 5,1 g trietil-amin 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on, 16 órán át keverjük. A termék kiválik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú metilén-kloriddal háromszor és 300 ml össztérfogatú, desztillált vízzel háromszor mossuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20°C- on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 5,1 g 220°C olvadáspont) nyerterméket kapunk. A kapott terméket 160 ml forró 1-butanolban oldjuk. A kapott zavaros oldatot 0,5 g aktív szénnel derítjük és forrón szűrjük. A szűrletet 4°C-ra hűtjük és 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és 30 ml össztérfogatú 1-butanollal kétszer, 75 ml össztérfogatú etanoUal háromszor és 75 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk^ majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa)körülbelül 20 C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 3,9 g N-(3-metoxi-fenü)-5- (3-piridil)-lH,3H-pirroJo (1,2-c) tiazol-7-karboxamidot kapunk, 224°C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában. A 7-klórformíl-5-(3-piridíl)-lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. 19. példa 12 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-c) tiazol-hidroklorid 200 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 15 perc alatt 20°C—31 °C hőmérsékleten 11,9 g ciklohexil-amin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 órán keresztül körülbelül 20°C-on keverjük, majd az oldathoz 250 ml metilén-kloridot és 250 ml desztillált vizet adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 750 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,5. g aktív szenet adunk hozzá, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60°C-on szárazra pároljuk. Ily módon 13,1 g 180°C olvadáspontú terméket kapunk, amelyet 200 ml forró etanolban oldunk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4°C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán kersztül. A kivált kriatályokat szűréssel elkülönítjük, 50 ml össztérfogatú, körülbelül 4°C-ra hűtött etanollal kétszer, 75 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20°C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 4,5 g N-ciklohexil-5-(3-piridil)-lH,3H-j>irrolo (1,2-c) tiazol-7-karboxamidot kapunk, 188 C olvadáspontú, világosdrapp kristályok formájában. A 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. 20. példa Az 1. példában leírt módon eljárva megfelelő közvetlen kiindulási anyagokból állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 6-metil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-7- karboxamid, a fehér kristályok olvadáspontja 222°C b) 2-/5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo (1,2-c) tiazol-7-il/acetamid, a halványsárga kristályok olvadáspontja 176°C c) 5-(5-tiazolil)-lH,3H-pirroIo (1,2-c) tiazol-7-karboxamid, a narancsszínű kristályok olvadáspontja 236°C d) 2-hidroxi-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7- karboxamid, a krémszínű kristályok olvadáspontja 206°C e) 5-(3-piridil)-2,3-dihidro-pirrolo (2,l-b)tiazol-7-karboxamid, a krémszínű kristályok olvadáspontja 253 C. Farmakológiai vizsgálatok a) Tromboxán A2 képződésének gátlása patkányokon in vivo 200 g-os hím patkányoknak (C.O.B.S., CD-törzs) arabnrézgát (kontroll), illetve arabmézgában szuszpendált vizsgálandó hatóanyagot adtunk be 5 ml/kg mennyiségben. A beadás után 2 órával a pentobarbitál-nátriumsóval (i.p. 50 mg/kg) érzéstelenített patkányok abdominális aortájából vért vettünk. A levett vér spontán koagulál. A vért 30 percig 37°C-on tartottuk, majd 15 percig 15°C-on centrifugáltuk. Így tromboxán B2-t (tromboxán A2 metabolitja) tartalmazó szérumot kaptunk. A tromboxán B2-t radioimmunológiás módszerrel határoztuk meg (NEN módszer és reagensek, DuPont készítmény). j A tromboxán B2 szintnek a kontrolihoz képest százalékos változásban kifejezett értéke mutatja a koagulálás alatt közvetlenül Képződött tromboxán A2 szint változását. b) Toxicités A vegyületeknek az az adagja, amely egereknek perorálisan beadva 50%-uk elhullását okozza (LDj 0). Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
