194238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orto-kondenzált pirrol-származék és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194.238 2 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új. orto-kondenzált pirrol-származékok, valamint ezeket a vegyüleleket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1) általános képletben p értéke 0 vagy 1 és (A) A jelentése olyan heterociklusos csoport, amely a ptrrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, 1H, 3H pirrolo(I ,2-c>tiazolgyűrö't, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 2,3-dihidro-lH-pirrolizingyflrút, 5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-gyűríít vagy 2,3- dihidro-pirrolo(2,l -b)tiazolgyürűt, n értéke 0 vagy 1, Hét jelentése 3-piridil- vagy 5-tiazolilcsoport, és (1) R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Y jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 —4 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2—4 szénatomos alkenil-csoport, adott esetben egy halogén atommal vagy egy metoxivagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenílcsoport, vagy adamantil-, piridil- vagy piridil-metil-csoportobjelent, vagy Rí és R2 mindegyike metilcsoportot jelent, vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-fenil-l-piperazinil-csoportot alkotnak, vagy (2) R jelentése metilcsoport és Y jelentése aminocsoport, vagy (B) A olyan heterociklusos csoport, amely a pirrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, hidroxilcsoporttal szubsztituált 2,3-dihidro-lH-pirrolizingyűrűt, vagy 2,3-dihidro-pírrolo(2,l-b)tiazoIgyűrűt alkot, R jelentése hidrogénatom, Y jelentése aminocsoport, n értéke 0 vagy 1 és Hét jelentése 5-tíazolil- vagy 3-píridilcsoport, vagy (C) A olyan heterociklusos csoport, amely a pirrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH3H-pirrolo( 1,2-c)tiazolgyűrűt alkot, R jelentése hidrogénatom, Y jelentése aminocsoport, és Hét jelentése 5-tiazolilcsoport és n értéke 0 vagy Hét jelentése 3-piridilcsoport és n értéke 1. A szakirodalomból ismertek pirrolo(l,2-c)tiazoI- származékok (I.A. Benages és S.M. Albonico: J. Org. chem. 43. 4273 (1978), de sem amidcsoportta', sem heterociklusos csoporttal szubsztituált származékaikat nem ismertették. Az ismert vegyületek farmakológiái tulajdonságai sem ismertek. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az összes jelkép az előzőekben meghatározott jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy ammóniát vagy egy (III) általános képletű amint — R, és R2 az előzőekben meghatározott — egy (IV) általános képletű savval — a jelképek az előzőkben meghatározottak — reagáltatunk. Különösen előnyös a (IV) általános képletű savat aktivált formában, például savkloridként alkalmazni, vagy N,N’-karboniI-diimidazollal vagy klórhangysavalkilészterrel reagáltatril az ammóniával vagy (III) általános képletű aminnal való reakció előtt, Általában előnyös a savkloridot reagáltatni és a reakciót szerves oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban 0°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között végezni. A (IV) általános képletű savak előállíthatók (V) általános képletű nitrilek - a jelképek az előzőkben megadottak - hirolizisével. A hidrolízist minden olyan ismert módon megvalósíthatjuk, amely alkalmas nitrílnek savvá való hidrolízisére, a molekula többi részének károsítása nélkül. Általában előnyös bázikus közegben magas forráspontú alkohol jelenlétében például kálium-hidroxiddal etilén-glikolban 100°C és a reakcióelegy forráspontja között hidrolizálni. Az (V) általános képletű nitrileket, amelyek képletében n értéke 0 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű nitrilt — X halogénatom, így klór- vagy brómatom és R az előzőekben meghatározott — egy (VII) általános képletű vegyülettel — a jelképek az előzőkben meghatározottak - reagáltatunk. A reakciót rendszerint ecetsavanhidridben 80-130 °C-on való melegítéssel valósíthatjuk meg. A (VI) általános képlet3 vegyületeket L.Lecleroq és A.Bruylants: Bull. Soc. chim. belges, 58. 5 (1949) vagy J.C.Pommelet és munkatársai: Angew. Chem. 93 594 (1981), vagy R. Carrie és munkatársai, Bull. Soc. chim. France, 1963 (1976) vagy H. Brintzinger és munkatársai: Angew. Chem., 60., 312 (1948) közleményeikben ismertetett módszerekkel vagy azok alkalmazásával állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VIII) általános képletű vegyületnek -p az előzőkben meghatározott és X2 jelentése halogénatom vagy a hozzá kapcsolódó csoporttal együtt vegyes anhidridet alkot - egy (IX) általános képletű vegyülettel.-A az előzőkben meghatározott és Rp hidrogénatom vagy alkilcsoport — való kondenzálásával, majd hidrolízissel, ha Rq alkilcsoport és/vagy a (VII) általános képletben A hidoxilcsoporttal szubsztituált pirroli dingyűrű. A (Vili) általános képletű vegyületnek(IX) általános képletű vegyülettel való kondenzálását rendszerint közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötő, például trietil-amin jelenlétében 0-65°C-on valósítjuk meg. Ha Rq jelentése alkilcsoport és/vagy A hidroxilcsoporttaí szubsztituált pirrolidin-gyűrű, a hidrolízist minden olyan módszerrel végrehajthatjuk, amely alkalmas észternek savvá és/vagy alkohollá való alakításához a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül, nevezetesen vizes-lúgos vagy vizes-alkoholos közegben, így víz és etanol elegyében 20 és 80°C között való melegítéssel. A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk J.C. Wristen és C.G. McKenzie; J.Bioi. Chem. 225 607 (1957) vagy S.Wolff, G. Militelle és munkatársaik Tét.Letters, 3913 (1979) vagy R.LJohnson, E.E. Smissman és N.P. PlotnikofiT J.Med. Chem., 21. (1978) közleményekben ismertetett módszerekkel. Azokat az (V) általános képletű nitrileket, amelyek képletében n értéke 1 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, előállíthatjuk a (X) képletű p-toluol-szulfonil-metil-izocianidnak (XI) általános képletű karbonilvegyülettel - a jelképek az előzőkben meghatározottak - való kondenzálásával. A kondenzálást általában két, egymást követő műveletben hajtjuk végre: a) oldószerben, így 1,2-dime'oxi-etánban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil'öszforamidban bázis, így kálium-terc-butilát jelenléében —60°C és 0°C között reagáltatunk, maid b) a reakciót 0°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között folytatjuk, miután alkoholt, így meta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
