194237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített purin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.237 2 toxifpropil-acetátot 10 ml 1:1 térfogatarányú etanolviz elegy ben oldunk és visszafolyatás közben egyadagban hozzáadunk 23 mg (0,36 mmól) nátiium-azidot, majd a visszafolyatásl további négy órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben elkeverjük és etanolból átkristály ősi tjük. b) 2-amino-9-/(3-hidroxi-propoxi)-metil/-9H-purin előállítása 0. 8 g (2,75 mmól) 3-/(2-azido-9H-il)-metoxi/-propiT-acetát és 0,4 g 5%-os szénhordozós palládium-katalizátor keverékét 300 ml metanolban elkeverjük és Parr-hidrogénező berendezésben 3,5 ' 105 Pa kezdeti H2 nyomás mellett, szobahőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot metanollal átmossuk, a szürleteket egyesítjük, gőzfürdőn felemlegítjük, hozzáadunk 30 perc alatt 40 ml 40%-os vizes metil -amint és a kapott anyagot vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti terméket. Az NMR spektrum a kívánt vegyület szerkezetét igazolta. Op.: 154—156°C. Elemanazilis: számított: C 48,42%, H5,87%, N:31,7% mért: 0:48,37%, H5,90%, N:31,40% Gyógyszerkészítmények előállítása 1. Tabletta-készítmény előállítása Aktív hatóanyag 200 mg Laktóz 235 mg Keményítő 50 mg Poli(vinil-pirrolidon) 50 mg Magnézi um-sztearát 5 mg 500 mg A hatóanyagot a laktózzal és a keményítővel elkeverjük és poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítjük, szárítjuk, a granulátumot magnéziumsztearáttal elkeverjük és tablettákká sajtoljuk. 2. Kapszula-készítmény előállítása Aktív hatóanyag 200 mg Laktóz 184 mg Nátrium-keményítő-glikolát 8 mg Poli(vinil-pirrolidon) 6 mg Magnézium-sztearát 2 mg A hatóanyagot a laktózzal és a nátrium-keményítőglikolát tál elkeverjük, poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítjük, szárítjuk, szitáljuk, a szemcséket magnézium-sztearáttal elkeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük. 3. Intravénás injekció-készítmény előállítása A) Aktív hatóanyag 200 mg Nátrium-hidroxid oldat ph= 7,0-7,5-ig Steril víz 5 ml össztérfogatig A hatóanyagot a steril vízben feloldjuk, a pH-át nátrium-hidroxid oldattal beállítjuk és a térfogatot 5 mi re kiegészítjük. Antiszeptikus körülmények között az oldatot szűrjük, sterilizáljuk és steril ampullákba töltjük, majd lezárjuk. B) Ak tív hatóanyag 100 mg Nátrium-hidroxid oldat pH= 7,0-7,5-ig Mannit 125 mg Steril víz 2,5 ml össztérfogatig A hatóanyagot és a mannitot a steril víz egy részében oldjuk a pH-t beállítjuk, antiszeptikus körülmények között szűrjük, sterilizáljuk, fiolákba töltjük és liofilizáljuk, majd a fiolákat nitrogénatmoszférában sterilen lezárjuk és alumínium-fóliával befedjük. Vírusölő hatás vizsgálata a) 50 CDI egereket intracerebralisan adagolt herpes simplex vírussal (1 típus, 5x10* mennyiség, 0,025 ml-ben) fertőztünk, majd 10-es csoportokba osztottuk őket. Minden csoportnak 3,125 mg/kg, 6,25 mg/ kg, 12,5 mg/kg, 25 mg/kg és 50 mg/kg 1. példa szerint előállított vizsgálandó vegyületet adagoltunk orálisan 0,1 ml mennyiségben 2 órával a fertőzés után és az adagolást 4,5 napon át naponta kétszer megismételtük. A kontroll állatoknak nem adtunk vizsgálandó vegyületet. A megfigyelést: 14 napon át végeztük, meghatároztuk a túlélést és azt az átlagos reciprok túlélési idővel fejeztük ki (MRST). A kapott eredmények a következők: Kezelt csoportok MRST kontroll 0,255 3,125 mg/kg 0,306 6,25 0,288 12,5 0,236 25 0,213 50 0216 b) Az a) pontnál leírtak szerinti eljárást ismételtük meg. kivéve, hogy a kontroll csoportban 12 egér volt és a 2. példa szerint előállított vegyületet vizsgáltuk. A kapott eredmények a következők: Kezelt csoportok MRST kontroll 0,333 3,125 mg/kg 0,268 6,25 0,249 12,5 0,233 25 0,243 50 0,219 c) Az 1. és 2. példa,szerint előállított vegyületeket patkányok esetében arra vonatkozólag is vizsgáltuk, hogy milyen a felszívódásuk a béltraktuson keresztül és milyen az átalakulásuk acikloriwá (ACV). A vizsgálandó vegyületeket vizes oldatuk (1. példa szerinti vegyület) és vizes szuszpenziójuk (2. példa szerinti vegyület) formájában adagoltuk Long-Evans patkányoknak. A kapott eredményeket a következőkben foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
