194236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékok és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.236 2 A B lábld/at az Irodalomból ismert savas pentilspaitein L(*)-tartarát (0025069—A1 sz. európai szabadalmi bejelentés) megfelelő adatait is tartalmazza. Az eredményekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű új vegyületek terápiás szélessége (a szívfrekvendacsökkentő hatás vonatkozásában) messze felülmúlja az ismert vegyületét. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vcgyületek többiethatását az oxigén megtakarító, szívritmusszabály ózó és szívfrekvenciabefolyásoló hatások kombinációja jellemzi. A fenti hatásprofil révén az (I) általános képletű vegyitleteket iskémiás szívbetegségek (pl. Angina pectoris és miokardiális infarktus) továbbá életveszélyes arritmia kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyuletek dózisa természetesen a hatóanyag aktivitásától, az alkalmazás módjától és a beteg állapotától függ; állatkísérletekben 0,01-100 mg/kg testsúly dózisokat alkalmazva általában kielégítő eredményeket kaptunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — elsősorban NMR—, tömeg-, IR- és/vagy UV-spektrum segítségével - igazoljuk. A 17-hidroxi-sparteint a 2 825 117sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban leírt módon sparteinből állítjuk elő. A 17-dehidro-spartein-perklorátot Rink M. és Grabowski K. módszerével (Arch.Pharm. 289,695 (1956) 17-hidroxi-sparteinből állítjuk elő. A példákban és a táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: (01d= oldószer; THF = tetrahidrofurán; Et = dietil-éter; T = hőmérséklet (C°); Kát = katalizátor; P = 17-dehidro-spartein-perklorát; H = 17-hidoxi-spartein; DBE = 1,2-dibróm-etán; WS = borkősavas só; HFu= fumársavas só. 1. példa (III) illetve (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítása la) (III) általános képletű Grignard-vegyületek előállítása (VII) általános képletű halogenid-vegyületekből 2-metoxi-fenil-magnézium-bromid (102. sz. vegyület) előállítása 0,1 mól magnéziumforgácsot 50 ml vízmentes dietil-éterbe (oldószer) előre bemérünk. Adott esetben jódot (katalizátor) adunk hozzá. Ezután 0,1 mól 2- metoxi-fenil-bromid /(VII) általános képletű vegyület/ 50 ml dietil-éterrel (oldószer) képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet a magnézium feloldódásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 2-metoxi-fenil-magnézium-bromidot tartalmazó reakcióelegyet a 2. példa szerinti reakcióban közvetlenül felhasználjuk. lb) (IV) általános képletű szerves litium-vegyületek előállítása (VII) általános képletű halogenid-vegyületekből 2-pi ri dil-litiu m (150. sz. vegyület) előállítása 4,4 millimól n-butil-litiumot (15%-os hexános oldat) 30 ml vízmentes tetrahidrofurán ban (oldószer) -78°C-on oldunk. Ezután 4,5 millimól 2-piridii-bromid /(VII) általános képletű vegyület/ 30 ml tetrahid rofuránnal (oldószer) képezett oldatát lassan hozzácsepegtetjük4 majd a reakcióelegyet további 30 percen át —78°C-on keverjük. A kapott, 2-piridil-litiumot tartalmazó reakcióelegyet a 3. példa szerinti eljárásban közvetlenül felhasználjuk. 1 c) (IV) általános képletű szerves litium-vegyületek előállítása (VIII) általános képletű vegyületekbői) 4-piridil-litium (170. sz. vegyület) előállítása 0,1 mól litium-diizopropil-amid (diizopropil-amin és n-butil-litium reakciójával in situ állítjuk elő) és 100 ml vízmnetes tetrahidrofurán (oldószer) oldatához —78°C-os hőmérsékleten 0,1 mól 4-metil-piridint /(VIII) általános képletű vegyület/ csepegtetünk. A reakcióelegyet továbbkeveijük, majd 200 ml tetrahidrofuránnal (oldószer) hígítjük és a kapott, 4-piridil-litiumot tartalmazó reakcióelegyet a 3. példa szerinti eljáráshoz felhasználjuk. 1 d) (IV) általános képletű szerves litium-vegyületek előállítása (IX) általános képletű vegyületekből 2-furil-litium(190. sz. vegyület) előállítása 0,1 mól 2-furán /(IX) általános képletű vegyület/ és 50 írd tetrahidrofurán (oldószer) oldatához—25°C-on (TI) hűtés közben 62,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil- Htium-oldatot csepegtetünk. A deprotonálás teljesséválása után a reakcióelegyet magasabb hőmérsékleten (T2) továbbkeverjük. A kapott, 2-furil-litiumot tartalmazó reakcióelegyet T3 hőmérsékletre való beállítás után a 3. példa szerinti reakcióhoz felhasználjuk. A további kiindulási anyagok előállításának adatait az la)—ld) táblázatokban foglaljuk össze. 2. példa (I) általános képletű végtermékek előállítása /a) eljárás/ 17-(2-metoxi-fenil-spartein (202. sz. vegyület) előállítása az la) példa szerint előállított, 2-metoxi-fenil-magnézium-bromidot tartalmazó reakcióelegyhez 0,05 mól 17-hidroxi-spartein illetve 17-dehidro-sparteinperklorát 100 ml dietil-éterrel (oldószer) képezett oldatát adjuk és a reakció teljesséválásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 17-(2-metoxifenil)-sparteint /(I) általános képletű vegyület/ szabad bázis alakjában tartalmazó reakcióelegyet vizes sósavval megsavanyítjuk, ekkor az (I) általános képletű vegyület hi droÚorid alakjában a vizes fázisba megy át. A vizes fázist elválasztjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A felszabaduló (I) általános képletű bázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot semleges alumíriium-oxidon végzett kromatografálással és éter-hexán eleggyel történő eluálással tisztítjuk és a bázist izoláljuk. A fenti 17-(2-metoxifeiűl)-sparteint vizes sósavval történő kezeléssel hidra kloridjává alakítjuk. A 17-(2-metoxi-fenil)-sparteindiliidroklorid 220 C-on olvad. Kitermelés: 62%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
