194236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékok és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Találmányunk új spartein-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy a seprőzanótból kinyerhető egyik alkaloid - a spartein — a szívre hatást gyakorol, különösen a szívritmust befolyásolja. A hatás fokozása a refrakciós idő meghosszabbítása útján oly módon érhető el, hogy a spartein 17-helyzetébe alkilcsoportot visznek be. Ezek az alkil-sparteinszármazékok az (V) általános képletnek felelnek meg. A- fenti vegyületeket a 2 360 475 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertették. A 0 046 565 A1 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben antiarritmiás hatású dimer sparteint - a 17,17’-bisz-sparteint - írták le. Az irodalomban leírt vegyületek a szívritmuspanaszok kezelése terén kedvező tulajdonságokat mutatnak ugyan, hatásprofiljuk azonban javításra szorul. Találmányunk célkitűzése javított hatásprofillal rendelkező új spartein-származékok előállítása. Találmányunk ezt a célkitűzést az új (I) általános képletű vegyületek előállítása révén oldja meg. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új spartein-származékok — a képletben SPARTEIN jelentése a (X) képletű 17-spartein-maradék, n értéke 0 vagy 1 és A jelentése ax) 2-furil-, 2-tienil- vagy 2-(N— (^—4 alkil)-pirril-csoport, ha n értéke 0, vagy a2) 3-furil- vagy 3-tienil-csoport, ha n értéke 1, vagy b) piridilcsoport, vagy c) valamely (II) általános képletű helyettesített feni! csoport, ahol Rt jelentése 1—4 szénatomos alkü-, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, hidroxilcsoport, —ÇH—O—(CH2)2—Q képletű csoport vagy —CO— R4 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatomot agy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoportot képvisel, és R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szén atomos alkil- vagy 1—4 szén atomos alkoxicsoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom, vagy Rj és R2 szomszédos helyzetben helyezkednek el és együtt 1—2 szénatomos alkiléndioxicsoportot képeznek, és R3 jelentése hidrogénatom vagy - amennyiben Rí és R2 jelentése egyaránt 1—4 szénatomos alkoxicsoport — úgy R3 1—4 szénatomos alkoxicsoportot is képviselhet — és gyógyászatilag alkalmas savaddidós sóik előállítására. Amennyiben A piri(Élcsoportot képvisel, jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport — előnyösen 2- vagy 4-piridil-csoport. Az „alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportok értendők. A kis szénatomszámú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak. Az elágazóláncú alkilcsoport előnyösen izopropü, szekunder butil- vagy 2-mefil-propiI-csoport, míg az egyenesláncú alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, n-propilvagy n-butil-csoport lehet. Az alkoxicsoport előnyösen kis szénatomszámú alkoxicsoport — pl. metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport — lehet. £ Az „alkilén-dioxi-csoport” előnyösen —0-(CH2)q —0— általános képletű csoport lehet, ahol q értéke 1 vagy 2. A találmányunk szerinti eljárás egyik kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rj, R2 és R3 egyaránt hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Ezeket a származékokat háromszorosan helyettesített vegyületeknek nevezzük. Egyik előnyös képviselőjük az az (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1 és A jelentése 3,4,5- trimetoxi-fenil-csoport. Eljárásunk másik kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R,, R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot képvisel. Ezek kétszeresen helyettesített származékok, így pl. azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1 és A jelentése 2,4-dimetil-, 2,3-dimeto- X:-, 2,4-diklór-, 2,6-diklór-, 3,5-diklór-, 2-fluor-3-metü-, 2,6-difluor-, 2-fluor-6-k)ór- vagy 3-metoxi-4-formil-fenil-csoport. Az (I) általános képletű kétszeresen helyettesített vegyületek másik csoportjában Rj, R2 és R3 közül két szomszédos csoport együtt alküén-dioxi-csoportot képez, pl. azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1 és A jelentése 3,4-metilén-dioxi- vagy 3,4-etilén-dioxi-fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek másik csoportjában Rt, R2 és R3 közül kettő hidrogénatomot képvisel, ezek az egyszeresen helyettesített származékok. A helyettesítő a sparteincsoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva 0-, m- vagy p-heiyzetben helyezkedhet el. Az n = 0 jelentésnek megfelelő, egyszeresen helyettesített (I) általános képletű vegyületek az (Vm) általános képletnek felelnek meg — a képletben Rjclentése előnyösen 3-metil-, 2-metoxi-, 3-metoxi-, 4- n «toxi-,4-hidroxi-,2-( trifluor-metil)-, 3-(trifluor-metil) 4-(trifluor-metil)-,3-fluor-, 4-fluor-, 3-klór-, 4-klór-, 4 bróm- vagy 3-formil-csoport, stb. Az n = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű egyszeresen helyettesített vegyületek a (Vlm) általános képletnek felelnek meg. A képletben Rjelentése előnyösen 2-metil-, 3-metil-, 4-metil-, 2-metoxi-, 3 metoxi-, 4-metoxi-, 3-hidroxi-, 2-fluor-, 3-fluor-, 4- fluor-, 2-klór-, 3-klór-, 4-klór-, 2-bróm-, 3-bróm-, 4- bróm-, 3-(trifluor-metil)-, 4-formil-, 4-(N,N-diizopropil)-amino-karbonil-csoport, stb. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddidós sói szerves vagy szervetlen savakkal képezett, vízoldható vagy vízoldhatatlan savaddíciós sók lehetnek, pl. hidrogénkloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, perklorátok, illetve acetátok, citrátok, glükonátok, benzoátok, propionátok, butirátok, szalicilátok, szulfoszalidlátok, maleinátok, laurátok, fumarátok, szukcinátok, oxalátok, tartarátok, sztearátok, tozilátok (p-toluol-szulfonátok), 2-hidroxi-3-naftoátok, 3-hidroxi-2-naftoátok, mezilátok (metán-szulfonátok)-, naftalin-szulfonátok, stb. Találmányunk továbbá hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet (ahol a helyettesítők jelentése a fent megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddícdós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az A helyén helyettesítetlen fenflcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ismert (Rink, Gra-194.236 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
