194234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirido[1,2-c]imidazo[1,2-a]benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.234 2 2.4 g pirido (J ,2-c>imidazo (1,2-a)-benzimidazol- 12-szulfenilt 10 ml metanolt tartalmazó 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 500 mg nátriumbórhidriddel redukálunk. A közbenső izolálás nélkül kapott 12-merkapto vegyületet szobahőmérsékleten 2 ml dimetilszulfáttal 12-metiltio vegyületté alakítjuk. Reakcióidő 5 perc. Az izolálást és tisztítást kovasavgél oszlopon kromatografálással végezzük, futtatószer ecetsav-etilészter. Olvadáspont 119—121 C°. Termelés: 81%. 3. példa 12-acetiltio-pirido (1 ,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol 2.4 g pirido (l,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol- 12-szulfenilt (2. pont szerint) nátriumbórhidriddel redukálunk, majd 2 ml acetanhidriddel szobahőmérsékleten 12-acetUtio-vegyületté alakítjuk. A izolálás és tisztítás a 2 pont szerint történik. Olvadáspont 170 C° (bomlik). Termelés: 68%. 4. példa Pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol a j ) 1 (2-pi kolil)- 2-klór- benzi midazol 41,9 g nátriumhdirid (55 - 60%-os diszeprzió) 500 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 25 C°-on először 61,0 g 2-klórbenzimidazolt, majd 65 g 2-pikolilklorid-hidrokloridot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten és 2 óra hosszat 60 C - on keverjük. 1 liter etilacetáttal hígítjuk, majd 250 ml vizet csepegtetünk óvatosan hozzá és a fázisokat elkülönítjük, az ecetsav-etilészteres fázist vákuumban bepároljuk. A visszamaradó termék 75—77 C -on olvad. Termelés: 85% (nyers termelés). a2) PÍrido (l,2-c)-imidazo (1,2- a)- benzimidazol A fenti terméket 15 percig melegítjük etanolos sósav felesi gében. Lehűtés után a hidrokloridot leszívatjuk. Olvadáspont 258-260 C°. A terméket vizes nátronlúggal bázissá alakítjuk, melyet leszívatással izolálunk. Olvadáspont 163-165 C°. Termelés: az aj) és,a2) eljárás egészére vonatkoztatva: 73%. bj) N-2-pikolilidén-o-nitroanilin 27,6 g o-nitroanilint és 21,4 g 2-piridinaldehidet 200 ml toluólban melegítünk 10 óra hosszat es a keletkezett vizet vízleválasztóval összegyűjtők. Ezután az oldatot 500 ml dietil-éterrel elegyítjük és a kiváló kristályokat leszívatjuk. Olvadáspont 108-110 C°. Termelés: 53%. b2) N-2-pikolil-o-nitroanilin 20 g fenti kristályt 150 ml etanolban oldunk és 10 g nátriumbórhidrid segítségével az alkohol forráspontján egy órán belül redukálunk. 20 ml vizet adunk hozzá, a nátriumbórhidrid elbontásához és ezután az alkoholt vákuumban bepároljuk és a redukció termékét leszűrjük. Olvadáspont: 86-88 C°. Termelés: 65%. b3) N-2-pikolil-o-feniléndiamin 10 g N-2-pikolil-o-nitroanilint Raney-nikkellel metanolban hidrogénezünk szobahőmérsékleten és a katalizátor leszűrése és az oldószer vákuumban történő bepárlása után o-fenilén-diamin-származékot kapunk olaj formájában. Termelés: 90% (nyerstermelés). b4) l-(2-piridilmetil)-benziniidazolin-2-on 5 g fenti o-feniléndiamin-származékot 2 g karbamiddal melegítünk 5 óra hosszat 160 C°-ra. A reakcióelegy lehűtése után etanolt adunk hozzá és a kivált kristályokat leszívatjuk. Olvadáspont 168-170 C° A b3) lépéssel közösen a termelés: 63%. bs) Pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a}- benzimidazol 2 g fenti l-(2-piridilmetil)-benzimidazolin-2-ont 10 ml PÖC^-mal 5 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a felesleges POCl3-at vákuumban leszívatjuk, a maradékot vízbe adjuk és náriunrhidroxiddal semlegesítjük és dikjórmetánnal extraháljuk. Vízmentes nátriumszulfáttai szárítjuk, az oldószert bepároljuk, ezután visszamarad a ciklizálás terméke, amely minden vonatkozásában azonos a 4a) pontban leírt vegyülettel. Termelés: 46%. 5 10 15 20 25 30 35 40 8
