194234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirido[1,2-c]imidazo[1,2-a]benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.234 2-pirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 9-metoxikarbonil-l ,8-dimetil- 12-pivaloiltio-pirido (1,2-c>imidazo(l ,2-a)-benzimidazol, 9-metoxikarbonil-l ,8-dimetil- 12-(3-klórbenzoil)-tiopirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol, 9 -me toxi karbon il-1,8-dime til- 12-feniIacetiltiopirido (1,2-c)-imidazo (1,2-a)-benzimidazol. ' A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ve©»ületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 —Rs jelentése a fenti és Y‘*Y2 együtt vegyértékvonalat képeznek és Z jelentése lehasadó csoport, pl. halogénatom, előnyösen klóratom, vagy Y1 jelentése hidrogénatom és Y2+Z együtt oxo-csoportot képez, szerves oldószerben sav vagy savhalogenid jelenlétében dklizálunk, vagy b) R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Illa) általános képletű vegyületet, ahol R1 —R5 jelentése a fenti — előnyösen trifluor-ecetsavanhidrid, toluolszulfonsavklorid, metánszulfonsavklorid alkalmazásával ciklizálunk, c) R helyén szulfenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) általános képletű 2-benzimidazol-2’-piridiI-szulfoxidot — ahol R1 — Rs jelentése a fenti — savval kezelünk és abban az esetben, ha R1 különbözik R2-től, akkor különböző konfigurációjú izomerlegyeket kapunk, vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R'-R5 jelentése a fenti és Rjelentése hidrogénatom — elemi kénnel va© S2Cl2-vel reagáltatunk oldószerrel, va© kívánt esetben az. R helyén hidrogénatomot va© szulfenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve©ületek — előállítására e© (I) általános képletű ve©ületet — ahol R1—R5 jelentése a fenti és R jelentése szulfenilcsoport — redukálunk olyan (I) általános képletű ve©ületekké — ahol R6 jelentése hidrogénatom és ezeket a kapott ve©ületeket kívánt esetben R6X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R6 jelentése hidrogénatomon és a páratlan elektronon kívül a fenti és X jelentése lehasadó csoport és az a)-c) eljárásokkal kapott ve©ületet adott esetben fiziológiailag elfogadható savaddídós sóvá alakítjuk. Az a) eljárásnál előnyösen (VII) általános képletű benzimidazol-származékot — ahol R1 —R5 jelentése a fenti — megfelelő körülmények között pl. szerves oldószerrel történő melegítés közben erős sav, pl. etanolos sósav jelenlétében a forráspont alatti hőmérsékleten dklizálunk, va© e© (VIII) általános képletű benzimidazolon származékot - ahol Rx-R5 jelentése a fenti - megfelelő körülmények között, pl. savval va© halogenidjével, pl. poli foszforsavval va© poli foszforoxikloriddal, előnyösen forrás közben foszforoxikloriddal dklizálunk visszafolyató hűtő alatt, va© a b) eljárás szerint e© (Illa) általános képletű benzimidazol-N oxid-származékot — ahol R'~RS jelentése a fenti, megfelelő feltételek között dklizálunk, pl. inert oldószerekben, pl. di klór me tán ban, triklórnetánban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, trifluorecetsavanhidrid, toziklorid, mezilklorid jelenlétében 0 100 C -on, előnyösen szobahőmérsékleten. A c) eljárásnál az átrendezést előnyösen oldószerben, különösen vizes oldatban, szervetlen va© szerves savak, pl. sósav, kénav, hidrogénkloriát, trifluorecetsav jelenlétében vagy hasonló savakban, vajy ezek jelenlétében előnyösen pH = 1 értéken 0—60 C közötti hőmérsékleten végezzük az átrendezést. A (III) általános képletű kiindulási ve©ü)etek és az előállításuk többek között a már említett 25 48 340, és 32 40 248. sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésekből és az 5129 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ve©ületek reagáltatása elemi kénnel előnyösen oldószer nélkül a kén olvadáspontja feletti hőmérsékleten me© végbe, míg a tionildoriddal végzett reakciót (S2C12) inert szerves oldószerben, pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, metilénkloridban va© kloroformban va© azok ele©eiben előnyösen 0 és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A kívánt esetben véghezvitt reakciót ú© végezzük, ho© az (I) általános képletű ve©ületek, ahol R jelentése szulfenilcsoport, redukdóját szerves oldószerben, előnyösen éterekben, pl. dietilészterben va© tetrahidrofuránban hajtjuk végre és az oldószerhez célszerűen kis vizet va© alkoholt adunk és a redukciót komplex hidridekkel végezzük 0—60 C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Mivel a keletkező tiolve©ület könnyen oxidálható, ezért célszerűen védőgázatmoszférában dolgozunk. Az R6X általános képletű alkilező- vagy acilezőszert adott esetben közvetlenül a redukció után adjuk hozzá és adott esetben az oldatot hűteni kell. A szakember számára nyilvánvaló, ho© X-ként mely kilépőcsoportok felelnek meg. Az alkilezőszereknél pl. halogéneket va© tozilátokat az acilezőszereknél pedig szintén halogéneket, karboxilátot va© tozilátot használunk. A terméket oszlopkromatografálással va© kristályosítással izolálhatjuk va© tisztíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket, - ahol R1 - Rs, Y2, Y2 és Z jelentése a fenti - ú© állítunk elő, ho© a) az olyan (II) általános képletű ve©ületek előállítására, — ahol Y1 és Y2 e©ütt ve©értékvonalat és Z jelentése kilépő csoportot, előnyösen halogén, mégpedig klóratomot jelent, e© (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és Z jelentése a fenti - adott esetben szubsztituált (V) általános képletű pikolilhalogeniddel reagiltatunk — ahol R3 —Rs és Z jelentése a fenti, va© b) e© olyan (II) általános képletű ve©ület előállítására, ahol Y1 jelentése hidrogénatom és Y2 és Z jelentése oxocsoport — (VI) általános képletű ve©ületet, - ahol R‘-R5 jelentése a fenti - szénsavszármazékkal, pl. karbamiddal reagáltatunk. A (IV) és (V) általános képletű kiindulási ve©ületek az irodalomból ismertek va© ismert módszerrel állíthatók elő. A (VI) általános képletű szubsztituált o-fenilén-diaminokat pl. ú© állíthatjuk elő, ho© e© megfelelően szubsztituált o-nitroanilint szubsztituált 2-piridinaldehiddel reagáltatunk - ahol R1— R5 jelentése a fenti, majd (X) általános képletű szubsztituált o-nitroaminná redukálunk és a (VI) általános képletű szubsztituált o-feniléndiaminná hidrogénezünk. A (IX) általános képletű ve©ületek redukálását célszerűen nátriumbórhidriddel, va© más megfelelő hidriddel, előnyösen etanolban visszafolyató hűtő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
