194233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraoxo-vegyületek előállítására
1 194.233 2 Az (Ic) általános képletű vegyületek - mint már említettük - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a központi idegrendszerre hatnak és antipszichotikus, antidepresszív és/vagy anxiolitikus hatást íejtenek ki. A hatásokat az alábbi tesztekkel igazoljuk: Feltételes elkerülés! reagálás (CAR) — egyirány, patkányon A humángyógyászatban antipszichotikus hatást kifejtő gyógyszerek (tipikus és atipikus neuroleptikumok egyaránt)patkányon a feltételes elkerülési reagálást gátolják. A tesztet Capaldi-féle egyirányú ,.shuttle box modell”-en végezzük el, 5 mp-es feltételes stimulust és 15 mp-es feltételes és feltételnélküli stimulust alkalmazva. A teszt-vegyület beadagolása ( umól/kg p.o., 10 ml/kg) után egy órával mindegyik patkányt 15 kísérletből álló sorozatban vizsgálunk meg. Az ED50 érték kiszámításához csak a 10 utolsó kísérletet vesszük figyelembe. EDS0 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatását a feltételes elkerülési reagálás vagy a feltételnélküli menekülési reagálás a hatóanyagmentes hordozóval kezelt kontroli-csoport állataihoz (100%) viszonyítva 50%-ra csökken. Cook, L és Catania, A.C. (1964): Effects of drugs on avoidance and escape behavior. Fed. Proc. 123, 818- 835, Capaldi, E.J. és Capaldi, D.*(1972): Aversive learning situations: apparatus and procedures. In: RD. Myers (ed.): Methods in Rsychobiology. Acedemic Press, London, New York, 71-74. oldal. A CAR-tes/.t szerint kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület, (Ic) általános képlet ed50 AB/EBX 1 óra 3107. 27/70 3110. 50/200 3150. 57/>215 (43 %) referens anyag (Clozapine) 45/170 x AB = elkerülés blokkolás EB = menekülés blokkolás A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek alacsonyabb AB-ED50 értéke és kisebb AB/EB arányt mutatnak, mint a referens anyagként szolgáló Clozapine. 5-HTP által előidézett fejrázás (egéren) A teszt-vegyöletek antidepresszív hatását oly módon vizsgáljuk, hogy meghatározzuk a vegyületnek 5- hidroxi-triptofán (5-HTP) küszöbérték alatti (,,subthreshold’ ) dózisával való kölcsönhatás eredrpényeként egéren fejrázást kiváltó aktivitását. Az állatoknak előbb pargylint /25 mg/kg, i.p., 10 ml oldat/kg/, majd 60 perc múlva különböző dózisokban a teszt-vegyületet / umól/kg p.o., 10 ml oldat/kg/ adunk be, végül 30 további perc elteltével 5-HTP-t /50 mg/kg, i.p., 10 ml/kg/ adagolunk. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a „fejrázó” tüneteket mutató egerek száma 50%-ra emelkedik, a pargyline/hordozóanyag/5-HTP kezelésnek alávetett csoportban a „fejrázó'’ tüneteket mutató egerek számát 0%-nak és a dózis-csoportban az állatok össz-számát 100%-nak tekintjük. Corne, S.J., Pickering, R.W., Warner, B.T. (1963): A method for assessing the effects of drugs in the central actions of 5-hydroxy-tryptamine. Br. J. Pharmacol. 20, 106-120. Az 5—HTP teszt eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület (Ic) általános EDS0 képlet 3135. 72 3142. 74 3143. 130 1 sz. referens anyag 16 (Clozepine) ' (antagonista) 2. sz. re fe rens anyag 180 (Pargyline) A találmányunk szerinti eljárással előállítót vegyületek ED5o értéke az ismert Pargyline megfelelő értékénél alacsonyabb, a másik ismert vegyület — a Clozapine — pedig antagonista hatást fejt ki. Konfliktus teszt (patkányon) A teszt-vegyület azon hatásából, hogy patkányon konfliktus reakcióban enyhíti a büntetésre való reagálást, kitűnő következtetéseket lehet levonni az anxiolitikus aktivitásra. A tesztet Cook és Davidson módszerével végezzük el. Az állatoknak a teszt megkezdése előtt 60 perccel különböző dózisokban / umól/kg p.o., 10 ml oldat/ kg/ adjuk be a teszt-vegyületet. Az állatok reagálásának a teszt-vegyület által előidézett változását Wilcoxon-féle páros-teszttel értékeljük statisztikusan. A megbüntetett viselkedést (rögzített arány 10:1) illetve a megnembüntetett viselkedést (változó időszak 30 mp) előidéző legalacsonyabb szignifikáns dózist adjuk meg (p <0,05). Cook, L. és Davidson, A.B. (1973): Effects of behavioraliy active drugs in a conflict-punishment procedure in rats. In: S. Garattini, E. Mussini, L.O. Randall (eds.): The Benzodiazephines. Raven Press, New York, 327-345. oldal. Akonfoliktus teszt eredményeit az alábbi táblázatban ismertetjük. Teszt-vegyület (1c) EDJ0 P/UP* 3107. 14,7/147 3110. 6,8/> 215 3304. 2 J ,5/> 215 referens anyag (Diazepam) 31/5/46,4 X P = megbüntetett UP = nem megbüntetett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
