194233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraoxo-vegyületek előállítására
1 194.233 2-injekciót és p.o. tilóz-oldatot kapnak. A teszt-vegyület beadása után 60 perccel (azaz az 5-HTP-injekció után 30 perccel) az állatokat 120 mp-ig megfigyeljük és megállapítjuk, hogy fejrázó szindróma fellépett-e vagy sem. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük / umól/kg/, amelynek hatására a fejrázó szindrómát mutató állatok száma kontroli-csoporthoz viszonyítva 50?^kal emelkedik. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. Teszt-vegyület Antidepresszív hatás; 5-HTP-vel való száma kölcsönhatás eredményeként fellépő fejrázó szindróma ED50 umól/kg p.o. 3135. 72 3142. 74 3143. 130 4. Anxiolitikus tulajdonságok vizsgálata Az anxiolitikus hatást Dadvidson és tsai módszerének (The Benzodiazepines, Raven Press, New York 1973,237—345. oldal) módosításával határozzuk meg. Azt vizsgáljuk, hogy a teszt-vegyület milyen mértékben képes patkányok viselkedését konfíklus helyzetekben megváltoztatni. A konfliktushelyzet előidézéséhez az alábbi modellt alkalmazzuk. A kísérletet ün. „Skinnér-ketrcek”-ben végezzük el. A ketrecek alja elektromos áram alá helyezhető' fémrácsból áll és a ketrecek a patkányok számára szolgáló emelőt, automata táplálék-adagolót és két különböző fényforrást tartalmaznak. A teszthez 180— 200 g testsúlyú nőstény Wistar-patkányokat alkalmazunk. A kísérlet előkészítése során az állatok megfelelő edzéssel elsajátítják a tápláléknak az emelő lenyomásával való megszerzését, különböző feltételekből álló két fázis váltja egymást. A két fázis egymástól a megvilágításban különbözik. Az egyik fázisban az állatok rögzített arányban, az emelő minden 10. lenyomása után kapnak táplálékot (= FR10), azonban az állatokat a táplálékpellet rendelkezésre bocsájtásával egyidejűleg rövid ideig tartó elektromos áramütéssel büntetjük meg. A másik fázis során a táplálék-adást nem kíséri az elektromos áramütéssel való büntetés, azonban az emelő lenyomásakor sokkal ritkábban és váltakozó időközökben kapnak az állatok táplálék-pelletet (átlagos időtartam-intervallum 30 mp « VI30). A 47 percig tartó kísérlet-sor alatt hét VI30- fázis (mindenkor 300 mp) és hat RFlO-fázis (mindenkor 120 mp) váltja egymást. A teszt-vegyületek hatásának meghatározásához négy egymásután következő napon, minden nap azonos időben, 47 percig végezzük a kísérletet. Az első, második és harmadik napon az állatok a kísérlet megkezdése előtt 60 perccel p.o. 10 ml 2%-os tilóz-oldatot/kg kapnak. Az állatoknak a negyedik napon a teszt-vegyület megfelelő dózisát tilóz-oldatban adjuk be. Minden állat esetében minden nap regisztráfiuk a büntetett FRIO-fázisokban és a nem büntetett VI30- fázisokban az emelőlenyomások számát. A bühtetett állatok kontroli-értékeként az 1—3. napon kapott eredmények átlaga szolgál. A kontroli-értéket a 4. napon mért értékkel hasonlítjuk össze. Az emelőlenyomások számát szignifikáns mértékben megváltoztató legalacsonyabb dózist mind a büntetésmentes, mind a büntetésekkel összekapcsolt fázisban minimális hatásos dózisnak tekintjük ( = MED). A büntetésekkel összekapcsolt fázisban előidézett fokozott aktivitás a teszt-vegyület anxiolitikus hatásán alapul. A büntetésmentes fázisban fellépő aktivitáscsökkenés a teszt-vegyület szedatív hatását jelzi. Az alábbi táblázat eredményeiből látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek esetében a MED^/MED^ arány előnyös módon alacsony. Teszt-vegyület Patkányok konfliktus helyzeszáma tekben mutatót viselkedésének megváltozása umól/kg p.o. umól/kg p.o. 3107. 14,7 147 3110. 6,8 >215 3304. 21,5 >215 Diazepam 31,6 46,4 (- referens anyag) b = büntetett; nb = nem büntetett Az (Ic) általános képletü vegyületek fent ismertetett pszichofarmakológiai tulajdonságaik révén a központi idegrendszer betegségeinek és működési zavarainak kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 3,7-diazabidklo (3.3.1)nonán-származékok — a képletben Q jelentése —Z—R4 * * * * * 10 * 1, —X vagy —ZH általános képletű csoport, Z jelentése 1-piperazinil-csoport, X jelentése halogénatom, R4 jelentése a 4-helyzetben levő fenflcsoport, egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-csoport, egy 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano, hidroxil-, metilén-dioxicsoport, halogénatom és/vagy trifluor-metil-csoport helyettesítőt hordozó ferúlcsoport, piridilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridíl-csoport vagy pirimidil- vagy pirazinilcsoport, R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 4—5 szénatomos alkilénláncot képeznek és n értéke 2-8 közötti egész szám — és savaddidós sóik előállítására, azzal jellemezv e, hogy a) valamely (Id) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáttatunk, vagy b) n = 4 értéknek megfelelő (Ic) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Id) általános képletű vegyületet valamely (Ub) vagy (Ilb’) általános képletű vegyülettel reagál tatunk, majd kívánt esetben (i) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
