194229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-klór-S-triazolo /4,3-a/ piridin-7-karbonsav-származékok előállítására
1 194 229 2 » (egy Injekció a hát mindegyik oldalára). Az érzékenyftést az antigén immunpróba előtt 48 72 órával végezzük. 4 A vizsgálandó vegyületek beadása - négy-hat állatot használunk minden hígításnál. A vegyületeket valamilyen megfelelő oldatban homogenizálunk és az immunpróba előtt 5 perccel 1. p. 60 mg/kg dózisban vagy p. o. beadás esetén az Immunpróba előtt 60 perccel 100 mg/kg dózisban adjuk be. 5. Antigén immunpróba és reakció kiértékelés - ' Ovalljumlnos sóoldatot (0,1 -1,0 mg egy 0,5%-os Evan s kék festék oldatban) adunk be minden patkánynak, intravénásán. 30 perccel később a létrejövő PCA reakciókat méljük: megmérjük az átlagos átmérőt és a színintenzitást. A vizsgált vegyüld aktivitását kontrollreakclókhoz viszonyított százalékos gátlásban fejezzük ki. A fent leírt módszerrel vizsgálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 1. p. és orális beadás esetén egyaránt aktívnak bizonyultak. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 30,6 g 2,6-diklór-piridin-4-karbonitril 100 ml djmetil-szulfoxidban készült oldatát jeges fürdőn O C-ra hűtjük és cseppenként 26 g hidrazin-hldrátot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 30°C alatt maradjon. Erős sárga színű csapadék keletkezik, ó óra múlva a reakclóelegyet 200 ml vízbe öntjük. A sárga szilárd anyagot szűréssel elkülönítva 6-klór-2-hidrazlno-piridin-4-karbonitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 208- 210°C. 2. példa 5,0 g 6-klór-2-hidrazlno-plridin-4-karbonitril 50 ml plridlnbcn készült szuszpenzióját jeges fürdőn 0°C hőmérsékletre hűtjük, és 3,1 g acetil-kloridot adunk hozzá, cseppenként, 10 perc alatt. A beadás után a keverék h unogénné válik, s hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra múlva a reakclóelegyet 180 ml vízbe öntjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd megszárítjuk, így N-acetil-N -(6- -klór-4-ciano-2-piridil)-hidrazint kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva tisztítunk. A fenti eljárással, a megfelelő savkloridot és hldrazint alkalmazva, a következő vegyületeket állítjuk elő : N-benzofl-N-(6-klór-4-ciano-2-piridil)-hidrazln : olvadáspontja acetonból átkristályosítva körülbelül 238—240<T (bomlik). N-acetil-N -<6-klór4-trlklór-metll-2-piridil)-hldrazin: olvadáspontja metanolból átkristályosítva körülbelül 198-201 °C (bomlik). N-(2-bróm-benzofl)-N -(6-klór-4-triklór-metil-2-piridll)-hidrazin, olvadáspontja többszöri forró metanolos mosás után 226-228<íC (bomlás). 3. példa 9,7 g 3-klór-propionfl-klorid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként, 0®C hőmérsékleten, keverés közben 20 g 6-klór-2-hidrazino4- -triklór-metll-piridln 11 ml trietÜ-amlnban készült oldatához adjuk. Csaknem rögtön, heves trietilamin-hidroklorid csapadékképződés indul meg. 2 óra múlva a reakclóelegyet vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra koncentráljuk és azt állandó erőteljes keverés közben 500 ml vízbe öntjük. A keletkezett sárgásbarna színű csapadékot szűréssé] elkülönítjük, szárítjuk. Így N-(3-klór-propionll)-N -(6-klór-4-trildór-melfl-2 piridll)-hldrazlnt kapunk, amelynek olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után körülbelül 196- 199°C (bomlik). A fenti eljárással, a megfelelő savkloridot alkalmazva a következő vegyületeket kapjuk : N-butanoil-N -(6-klór-4-trik1ór-metil-2-piridil)-hidrazin, melynek olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után körülbelül 211 -212°C. N-oktanoil-N-(6-k]ór-4-triklór-meti]-2-piridil)-hldrazin, olvadáspontja körülbelül 136- 138rfC. N-klór-acetil-N (6-klór-4-triklór-metil-2-piridiJ)-hidrazln, olvadáspontja acetonból való átkristályosítás után körülbelül 177-;179°C. N-(4-klór-butanoil)-N -(6-klór-4-triklór-metil-2-pjridil)-hidrazin, olvadáspontja körülbelül 183—185*C. N-benzoil-N-(6-klór-4-triklór-metil-2-piridil)-hldrazin, olvadáspontja körülbelül 204-206°C (bomlik). N-(2-fluor-benzoil)-N -(6-klór-4-triklór-metil-2-piridil)-hidrazin, olvasdáspontja acetonból való átkristályosítás után 184-188°C (bomlik). N-(4-fluor-benzoil)-N -(6-klór-4-triklór-metil-2-PÍ- ridil)-hldrazin, olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után körülbelül 223—224°C (bomlik). N-[4-(t-butil)benzoil]-N -(6-klór-4-triklór-metil-2- plridi])-hidrazjn, olvadáspontja dietil-éterből való átkristályosítás után körülbelül 216-217°C. 4. példa 10,5 g 6-klór-2-hidrazino-piridin-4-karbonjtrfl és 30 ml 97%-os hangyasav keverékét 5 óra hosszat 90°C hőmérsékleten melegítjük. A reakciót 150 ml vízzel lefojtjuk, majd szűréssel elkülönítjük a kapott sárga terméket. Ennek a szilárd terméknek az NMR spektruma arról tanúskodik, hogy az anyag formil-liidrazin és a megfelelő dklizált termék keveréke. Fzt az anyagkeveréket 150 ml polifoszforsavhoz adjuk és 160°C-ra melegítjük. 3 óra múlva a kapott sötétbarna oldatot 300 ml vízre öntjük, nátrium-liidroxid oldat hozzáadásával a pH-t pH = 5 értékre állítjuk be és az elegyet 16 órán át állni hagyjuk. A keletkezett sárga szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk. Az így nyert nyers terméket vizes nátriunr-hidroxidban feloldjuk és szüljük. A szürletet koncentrált sósavval megsavanyítva szilárd csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk: így 5-klór-s-triazolo[4,3-a]piridln-7-karbonsavat kapunk (1/6 hidrát), amelynek olvadáspontja körülbelül 249-251°C (bomlik). Kitermelés: 58%. 5. példa 5,6 g N-acetil-N -(6-k1ór-4-c5ano-2-piridil)-hidrazint körülbelül 80 ml polifoszforsavhoz adjuk és az elegyet keverés közben 150°C hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten az elegy homogénné válik. 3 óra után a sötétbarna oldatot 150 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot ezután jégben lehűtjük, és a kapott sárgásbarna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 5-klór-3-metil-s-triazolo[4,3-a]piridin-7-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 50 t%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
