194228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6h-pirido (2,3-b) (1 4)benzo-diazepin-6-onok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 228 2 14. példa 5.11- Dihidro-l l-[l-oxo-2-met£l-6-{l-pirroUdiníl)-4 hexinfl ]-6H-plrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ön Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 5,11 -dihidi o-11(1 -oxo 2-metfl-4-pentínfl)-6H-pirido[2,3 -b]-[ 1,4=benzodiazepin-6-onból és pirrolidinból. Kitermelés: 52%. Olvadáspontja: 158°C (etfl-acetátból átkristályosítva) 15. példa 5,11-Dihjdro-l 1 [[4-(í-piperldinil)-2-but3nfl]-amlnokarbonfl]-6H-píi1do[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 5,11-dlhidro-11 [(2-propinfl)-anilno-karboníl]-6H-pirido[2,3- b]| 1,4^benzodiazepIn-€-onból és piperidinből. Kitermelés: 44%. Olvadáspontja: 199-200°C (etfl-acetát/etanol elegyből átkrlstályosítva). 16. példa 5.11- Dihidro-l l-[[4-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-2-butinll] N-metll-amlno-karbonil]-6H-plridoi2ß-b]! 1,4=benzodlazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 5,11-dihldro-11 (N-metil-prop-2-inil-amino-karbonIl)-6H-pIrido[2,3-b](T,4]benzodiazepln-6-onból és hexametfléniminből. Kitermelés: 26%. Olvadáspontja: 145 146°C (éterből átkristályosítva) 17. példa 5.11- Dihidro-l l-[!4-(l-piperidinfl)-2-butinfl]-oxi-karbonfl]-6H-pirido[2,3-b=! 1,4=benzodiazepín-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 5,11-dihidro-11 -[(2-propinfl)-oxl karbonfl ]-6H-pirldo[2,3 -bj-[1,4]benzodiazepin 6-onból és piperidinből. Kitermelés: 22%. Olvadáspontja: 207- 208° C (bomlik). 18. példa 5,1 1-Dihidro-l 1-[1 -oxo-2-metil-6-(4-metil-1--plperazinÍ])4-hexinfl]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 36,6 g (0,12 mól) 5,1 l-dihidro-l l-(l-oxo-2-metfl-4-pentinl])-6H-pirido[ 2,3 -b][ 1,4 ]benzodiazepin-6- -on, 4 g (0,13 mól) paraformaldehid, 13,2 g (0,13 mól) N-metfl-píperazin, 0,2 g réz(I)-klorid és 600 ml dloxán elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyből aktívszénen keresztül kiszűijük az oldhatatlan részt, és a szürletet vákuumban szárazon pároljuk. Tisztítás céljából a nyers terméket 15,4 g (0,13 mól) nialelnsavnak 600 ml vízzel készült oldatában szuszpendáljuk, és egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szürletet kálium-karbonáttal meglúgosítiuk, és a kivált gyantát 600 ml dlklór-metánnal felvesszük. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos bepárlási maradékot 150 ml etfl-acetáttal felfözzük, és lehűlés után leszivatjuk. A terméket kevés etfl-acetáttal digerálva kristályos terméket kapunk, amit éterrel mosva 30,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 60,9%). Olvadáspontja: 212—214°C. 19. példa 5,11-Dihidro-l l-(l-oxo-6-(hexahidro-lH-azepinl-íl)-4-hexini]]-6H-pirido(2,3-b][l ,4]benzodiazepln-6-on 10,5 g (0,05 mól) 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] -[ 1,4ibenzodiazepin-6-onnak 64 ml (0,1 mól)n-butfl-litiumnak hexánnal készült 1,6 mólos oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd gyorsan hozzácsepegtetjük 11,8 g (0,05 mól) 6-(hexahidro-lH-azepin-l -ÍJ)-4-hexinsav-etilésztemek 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml etflacetáttal hígítjuk és telített vizes rtátriuin-klorid oldathoz keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, ismét vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szénen szűrjük, és vákuumban szárazra bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen nretilénklorid, clklohexán, metanol és ammónia 680 : 150 : 20 arányú elegy ével eluálva kromatografáljuk. A megfelelő szüredékek bepárlása után fehér maradékot ka punk, amelyet etilacetáttal eldörzsölve kristályosítunk. Kitermelés: 3,0 g (15%). Olvadáspontja: 169—1706C. A kapott anyag olvadáspontja, Infravörös és 1H-NMR spektruma alapján azonos a 3. példában kapott vegyülettel. 20. példa 5,11-Dihidro-l 1-[1-oxo-2-metü-6-(4-metil-l-piperazinll)-4-hexinfl]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihidro-klorid A 18. példa cím szerinti vegyületének 28 grammját (0,067 mólt) 350 ml vízmentes etanolban feliszapoljuk, és a szuszpenzíóhoz keverés közben 45 nd sósavas étert adunk, forrásponti hőmérsékleten. Ekkor átmenetileg tiszta oldatot kapunk, ami bizonyos idő múlva újra megzavarosodik. Finom kristályok válnak ki, amiket lehűlés után leszivatunk. A szüredéket 50 ml vízmentes etanollal és 150 ml acetonnal mosva 32,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 98,9%). Olvadáspontja: 220-221°C. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: I. példa Tabletták, egyenként 50,0 mg 5,1 l-dihidro-l 1-[1- -oxo-6 -( 1 -plperidinfl)-4-hexinfl]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] hatóanyagtartalommal összetétel: 1 tabletta tartalmaz: Hatóanyag 50,0 mg Tejcukor 148,0 mg Burgonyakeményítő 6 5,0 mg Magnézlum-sztearát 2,0 mg 265,0 mg Előállítási eljárás: A burgonyakeményftőből és vízből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a fenti nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. A granulátumot 45°C-on megszárítjuk, majd a fenti szitán át újból granuláljuk. A granulátumot a magnézium-sztearáttal elkevertük, és a keveréket tablettákká préseljük. Tablettasúly: 220 mg Bélyeg: 9 mm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
