194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 20°C-ra lehűtjük, 82 oldószert 1,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. A kristályos maradékot 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, és 30 percig 20°C körül keveijük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 4 ízben 200 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen J50 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 15,5 g nyersterméket kapunk, amely 206°C-on olvad. Ezt a terméket 150 ml fonó etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük, majd a szüredéket 2 óra hosszat 10°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium•hidroxid-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. 9,6 g 5 -(3 -piridil)-2,3 -dihidro-1 H-plrrolizin-7 -karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 210°C. Az 5-(3-piridil>2,3-dihidro-l H-pirrolizin-7-karbonitrflt a következő módon állíthatjuk elő: 44 g N-nikotinol-L-prolinnak 160 ml 2-klór-akrilonitrll és 200 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját fokozatosan 90°C-ra melegítjük. Miután a reagensek a reakcióközegben feloldódtak, csapadékképződés révén szuszpenzió képződik. A szuszpenzió melegítését 3,5 óra hosszat körülbelül 906C-on folytatjuk. Ezután az elegyet 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml ecetsav-anhidriddel, 3 ízben összesen 300 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 500 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük. A kivált olajat 250 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 3 ízben összesen 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáadunk 1 £ derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60 L körül szárazra bepároljuk. 25,2 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 4 cm átmérőjű oszlopban lévő 250 g kovasavgélen (0,063- 0,2 mm) kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálunk és 400 ml-es frakciókat gyűjtünk. A két első frakciót félretesszük, a következő három frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 21 g terméket kapunk. Ezt a terméket 100 ml forró etanolban feloldjuk. A kapott oldatot egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropiléterrel mossuk. 16,1 g 5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH- pirrolizin-7-karbonitrflt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 112°C. A N-nikotinoil-L-prollnt a 2 537 590 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 6. példa 12g 7-klórformfl-5 -(3-plridfl)-1H ,3 H-pirrolo[ 1,2-c] tiazol-hidrokloridnak 200 ml metflén-kloiiddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 20°C körüli hőmérsékleten 13,9 g 2-dietilamino-etil-aminnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keverjük. Csapadék válik ki. Ezután hozzáadunk 250 ml mctilén-kloridot és 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxldoldatot; a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid^ldattal, majd 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 60° C körül szárazra bepároljuk. 12 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 60 ml forró acetonitrflben. Ä kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük, a szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hű tjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml, körülbelül dtC-os acetonitrillel, majd 3 ízben összesen 150 ml Izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6,4 g N-(2-dietÜaminoetil)-5-(3-piridil>l H,3H-plrrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk világos bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 106°C. A 7-(klór-formil)-5-<3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 7. példa 10,4 g 5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[1.2-c]tiazol-7- -karbotioamidnak és 8,4 g hidroxil-amin-hidrokloiidnak 100 ml piridinnel készült szuszpenziójához 10 perc alatt 20-30°C-on 10,9 g higany-kloridot adunk. A kapott szuszpenziót 48 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 1000 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűijük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk és Soxhlet-féle készülékben 4 óra hosszat folyamatosan 750 ml forró metanollal extraháljuk. 8 g terméket kapunk. Ezt a terméket 130 ml 0,5 n vizes sósavban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, szűrjük, 150 ml desztillált vízzel higítjuk és 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk. A kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 2 ízben összesen 50 ml etanollal, majd 50 ml dietll-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,8 g terméket kapunk, amely 200°C-on olvad. Ezt a terméket 2,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 60 g kovasavgélen (0.063- 0,2 mm) kromatografáljuk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta metilén kloriddal eluált első három frakciót, metilén-klorid és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót, a metilén-klorid és metanol 96 : 4 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót és a metilén-klorid és metanol 94 : 6 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót félretesszük. A metilén-klorid és metanol 90 : 10 tf. arányú elegyével eluált következő hét frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 80 : 20 tf. arányú elegyével eluált következő négy frakciót egyesítjük 2,7 kPa nyomáson és 40°C körül szárazra bepároljuk. 5 g terméket kapunk, amely 208°C-on olvad. Ezt a terméket 35 ml 1 butanol és 25 ml dimetíl-formamid elegyében II5°C körül oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szüljük, a szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 20 ml 1-butanollal, 2 ízben összesen 50 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20rfC körül kálium-hldroxid pasztDlák jelenlétében szárítjuk. 3,7 g 5-(3-piridil)-lH3H-pirroIo[l,2-c}tiazoI-7- -karboxamid-oximot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 214°C. Az 5<3-pirídil)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-karbotjoamjdot a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
