194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
\ 194 224 2 mid, 3-(3-plrtdil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-l-karboxamid, 5-{3-plridil)-1 H,3H-pliTolo{ 1,2-c]tiazol-7-karbotloamld, 5-(3-piridtt)-l H,3H-plrrolo[-l ,2-c]tiazol-7-karboxamid-2,2-dloxld, 7-[(4-metil-l-piperazinü)-karbonil]-5-(3-piridil)-,lH,- 3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol, 5 (3-pirldil)-1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c]-tiazol-7-karboxamld-oxim, 5 (3 -plridil)-1H ,3 H-pírrolo[ 1,2-c ]tiazol-7-karboxamid-dimetil-hidrazon, 7-( 1 -piperazinil-karbonil)-5 -(3 -plridil)-1 H,3 H-pirrolo[1,2-cjtiazol. Gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy gyógyászatiig elfogadható sóik, azaz az alkalmazási adagban nem toxikus sóik alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászatiig elfogadható sók közül példaképp megemlíthetjük és ásványi savakkal alkotott addlciós sókat, így hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat vagy a szerves savakkal alkotott addiciós sókat, így acetátokat, propionátokat, szukclnátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metán-szulfonátokat, izotionátokat, teoflllin-acetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metilén-blszjí-oxi-naftoátokat vagy ezek szubsztituált származékait. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását a következő példákban mutatjuk be anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 1, példa 11,35 g 5-(3-piridíl)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]-tiazol-karbonitrilnek és 14,0 g porított kálium-hidroxidnak 100 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját egy óra hosszat 85°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 16 óra hosszat 20°C körül keverjük, majd 2 liter desztillált vízbe öntjük. A szuszpenziót 20 C körül 15 percig keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 8 ízben összesen 1200 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 150 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk, 10,5 g nyersterméket kapunk, amelyet egy másik azonos műveletben előállított 3,9 g termékkel egyesítünk, és 850 ml forró etanolban feloldunk. Az oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 3 napig körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4^C-os etanoual mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 113 g 5-(3-piridÜ)-lH3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 215°C. Az 5-(3-plridil)-l H,3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karbonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 403 g N-nikotinofl-tiazoHdin-4-karbonsavnak 1350 ml 2-klór-akrflonitril és 1750 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 2 óra 40 percig 90 C-on melegítjük. Ezalatt körülbelül 30 percig víztiszta homogén fázis kialakulását észleljük, amelyet 10 perccel később csapadékkiválás követ. Az elegyet 16 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, két Ízben összesen 200 ml ecetsav-anhidriddel, 3 ízben összesen 300 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 20®C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 2400 ml 2 n vizes nátrium-hidroxld-oldatban szuszpendáljuk. 1,5 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 1250 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 1200 ml etanollal, 3 ízben összesen 900 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 159,7 g 5-(3-piridil)-lH,3H-plrrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170°C. Az N-nikotinoiJ-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk ejő: 400 g tiazolidin-4-karbonsavnak és 613 g trietij-aminnak 4500 m) kloroformmal készült oldatához 1 óra ajatt 30—52°C-on 534 g nikotinod -kjorid-hidrokjoridot adunk. A kapott oldatot 4 óra hosszat körülbelül 64°C-on melegítjük. Miután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on kevertük, a kivájt kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 1500 ml kloroformmal, majd 3 ízben összesen 1500 mj dieti)-éterre) mossuk, 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 20°C-on kájium-hidroxid-pasztijják jelenlétében szárítjuk. 403 g N-nikotinoU-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 190°C-on olvad. 2. példa 22,7 g 5 (3-plridil)-1H,3H-pirroJo[ 1,2 -c]tiazol-7- -karbonitrilnek 14 ml trietil-aminnal és 32 ml piridlnnel készült szuszpenzióját 5 óra hosszat körülbelül 20°C-on kénhidrogén-gázzal telítjük. Miután a reakcióelegyet 3 napig 20 C-on kevertük, hozzáadunk 32 ml çiridint és a szuszpenziót 8 óra hosszat körülbelül 20°C-on kénhidrogén-gázzal telítjük, ezt követően 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezt a műveletet 2 ízben megismételjük. Végül a szuszpenziót további 3 óra hosszat 20°C körül kénhidrogén-gázzal telítjük, majd a reakcióelegyet 500 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 4 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel, majd 2 ízben összesen 100 ml etanollal, végül 2 ízben összesen 100 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 26 g nyersterméket kapunk, amely 230°C-on olvad. Ezt a terméket körülbelül 100°C-on 250 ml dimetil-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 1 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük; a szüredéket 2 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 40 ml dimeíil-formamiddal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 21 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbotioamidot kapunk sárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 243°C. Az 5-(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-karbonitröt az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. 3. példa 8,8 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-kaibonsavnak 6,25 ml tionflklorid, 0,05 ml dimetll-formamid és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyével készült, szuszpenzióját 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 10°C- ra lehűtjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml ciklohexánban szuszpendáljuk, és az oldószert 2,7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
