194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20DC körül káljum-hidroxjd-pasztfllák jelenlétében szárítjuk, 2,5 g nyersterméket kapunk, amely 260°C-on olvad. Ezt a terméket az előzőleg kapott 0,3 g és 5,9 g termékkel egyesítjük, majd 600 ml, 5^5 n etanolos hidrogén-kloridban szuszpendáljuk. 35 percig körülbelül 20°C-on keverve oldódás következik be, amit 10 perc múlva kristályosodás követ. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2.7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztfllák jelenlétében szárítjuk. 6,7 g 7-(l-piperazinil-karbonfl>5-(3-piridil>lH,3H-pirrolo[l,2-c]tíazolt kapunk trihidroklorid-monohidrát alakjában halványsárga kristályokként. Olvadáspontja 242°C. Az 5-(3-piridfl)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tlazol-7-karbonsavat a 3. példában leírt módon állítjuk elő, 17. példa 7,8 g 7-klórformfl-5-(3-plridfl)-l H,3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol-hldrokloridnak 130 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 21-31°C-on, 3.7 g l-(2-amlno-etil)-4-metil-piperizin és 5,3 g trietfl-amin 45 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keverjük, majd 200 ml metflén-kloriddal hígítjuk, 4 ízben összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 6,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldatot és az előző mosófolyadékokat egyesítjük, majd 250 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk. A kapott szuszpenziót 3 ízben összesen 750 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk 0,5 g derítőszenet adunk hozzá, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 7,6 p nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 150 nű etanolban oldjuk, és az oldathoz 15 perc alatt 20°C körül 65 ml 1,26 n etanolos sósavat adunk. A kapott szuszpenzióhoz 25 ml etanolt adunk, majd 20°C körül 2 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal és 4 ízben összesen 100 ml dietfl-éterrel mossuk, majd 2.7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,4 g N-[2-(4-metfl-l-piperazinfl>etfl]-5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2- -cjtiazol-7-karboxamidot kapunk, trihidroklorid alakjában halványsárga kristályokként. Olvadáspontja 260°C. A 7-klórformfl-5-(3-pWdfl)-lH,3H-pin, ;o[l,2-c]tiazolt a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 18. példa 5,3 g 4-(2-hldroxi-etfl)-piperazinnak és 8,1 g trietll-aminnak 250 ml metflén-kloriddal készült oldatához 23-30°C-on 35 perc alatt 12 g 7-klórformfl-5{3-pÍridfl>lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazol-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keverjük, majd 200 ml metflén-kloriddal hígítjuk é$ 4 Ízben összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 14 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 130 ml fonó etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük: A szüredéket egy óra hoszszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml etanollal és 4 ízben összesén 100 ml izopropfl-étenel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20orC körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 8,3 g 7-[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinfl-karbonfl]-5 -(3-piridfl)-l H,3 H-pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 14Q°C -on olvad. A 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH,3H-pinolo[l ,2-c]-tiazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 19. példa 15 g 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-cl-tiazol-hidroklorídnak 300 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 24—31°C-on 30 perc alatt 30,6 g 1-benzfl-piperazinnak 150 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on 16 óra hosszat keverjük, majd 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 22,7 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 100 ml forró acetonltrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel és 3 ízben összesen 75 ml dietfl-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 13 g 7-[(4-benzil-l-piperazin31)-karbonil]-5-(3-piridil)-lH,3H,pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 140°C. A 7-klóríormfl-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-hldrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő. 20. példa 15 g 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]-tiazol-hidrokloridnak 250 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 24—32°C-on 30 perc alatt 10,2 g l-[(l-pirrolidinfl)-karbonfl-metfl]-piperazin és 10,1 g trietfl-amin 100 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 20°C körül 16 óra hosszat keverjük, majd 300 ml metflén-kloriddal hígítjuk, 3 ízben összesen 900 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és óOt! körül szárazra bepároljűk. 20,8 g nyers-terméket kapunk. Ezt a terméket 800 ml acetonltrilben felvesszük. Kristályos anyag válik ld. A kapott szuszpenziót felforraljuk, majd a képződött oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel, majd 4 ízben összesen 200 ml dietfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 13,2 g 7-[4-(l-pirrolidinil-karbonil-metil)-1 -piperazinfl)-karbonfl]-5 -(3 -piridil)-1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c jdazolt kapunk bézsszlnű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
