194223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,6-dialkil-8-alfa-ergolinil-tio-karbamid-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 223 2 A találmány tárgya eljárás új, 0) általános képlett! 1,6-dialkÍl-8a~ergolinil-tiokarbamid-származékok, valamint savaddiclós sóik előállítására, továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, vagy savaddiclós sóikat, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1) általános képletben R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, RJ és R* jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, és a C,--------jelölés jelentése egyszeres vagy kettős szén-szén vegyértékkötés, miinellett abban az esetben, ha R3 és R4 jelentése etilcsoport, akkor R1 vagy R3 jelentése nem lehet nietllcsoport. Az 1 4 szénatomos R1 alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, így pl. metil-, etil-, n-propfl-, Izopropll-, n-butil-, terc-butü-, izobutll- vagy szek-butil-csoport. Az 14 szénatomos R3, R3 és R4 alkilcsoport lehet például metll-, etil-, izopropll-, n-propll-, butíl- izobutll és terc-butíl-, szék-butíl-csoport, az R3 és R4 szubsztltuensek előnyösen 1 -2 szénatomos alkilesoportot képviselnek. Abban az esetben, ha a C9 -----Cio jelölés jelentése egyszeres vegyértékkötés, akkor a 10-helyzetű hidrogénatom a-állású. Az (1) általános képletű vegyületek találmány szerinti sói savaddiclós sók, a szokásosan használt savak sói. Ilyen savak például a szervetlen savak, mint pl. a klórhldrogénsav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogénsav, jódhldrogénsav, salétromsav vagy foszforossav; vagy szerves savak, mint például alifás mono- vagy dikarbonsavak, fenUcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavak, hidroxi-alkánkarbonsavak vagy alkán-dlkarbonsavak, aromás savak vagy alifás vagy aromás szulfonsavak. E savak fiziológiásán elviselhető sói alatt itt a szulfátot, piroszulfátot, biszulfátot, szulfitot, blszulfitot, nitrátot, foszfátot, monohidrogén-foszfátot, metafoszfátot, pirofoszfátot, kloridot, bromjdot, jodidot, fluoridot, acetátot, prop’onátot, dekanoátot, kaprilátot, akrilátot, formiátot, izobutirátot, kaproátot, heptanoátot, propiolátot, malonátot, szukcinátot, szuberátot, szebeacátot, fumarátot, maleátot, mandulasavas sót, butin-l,4-dioátot, hexin-1,6-dioátot, benzoátot, klórbenzoátot, metll benzoátot, dlnitro-benzoátot, hidroxi-benzoátot, metoxl-benzoátot, ftalátot, tereftalátot, benzol-szulfonátot, toluol-szulfonátot, klórbenzol-szulfonátot, xilol-szulfonátot, fenil-acetátot, fenil-proplonátot, fenfl butjrátot, citrátot, laktátot, 0-hldroxI-butirátot, glikolátot, malátot, tartarátot, metán-szulfonátot, propán-szulfonátot, naftalin-1- -szulfonátot vagy naftalin-2-szulfonátot értünk. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1-helyzeten nem alkllezctt ergolin-karbamld-származékokhoz és crgolin-tio karbamid-szánnazékokhoz képest különösen kihangsúlyozott centrális «^-receptorblokkoló hatást mutatnak. Az ilyen hatás-profilú anyagok különösen értékesek a depresszív alapú pszihés zavarok kezelésére, mert centrális a2-receptorblokk után az agyban sokszorozott noradrenalin-felszabadítást idéz elő, antidepresszív terápiás hatás kiváltásával. A találmány szerinti vegyületek centrális a3- -receptorblokádját egerek klonldin -receptoragonlstákkal végzett egyszeri i. p. előkezelésével demonstráljuk (a paraméter a 0,1 mg/kg i. p. dózisban alkalmazott klonldin által létrehozott hypotermia). Hím NMRI egereket, a kísérleti állatok hőszabályozását önmagukban nem befolyásoló, összehasonlításra szolgáló vegyületekkel, illetve 1-alküezett 8-ergolin-tío-karbamid-származékok különböző bázisaival, illetve a hordozóközeggel kezeltünk. 30 perc múlva mindegyik kísérleti állat 0,1 mg/kg i. p. klonldln-dózlst kapott. 60 perccel a vizsgálati anyag, Sietve közeg (=30 perccel a klonldin) beadása után termoszondával megmértük a vizsgálati állatok végbél-hőmérsékletét. Míg a hordozóközeggel előkezelt egerek hipotermiát mutattak, az 1-helyzetben szubsztituált ergolin-tlo-karbamldokkal előkezelt kísérleti állatoknál a klonidln testhőmérséklet csökkentő hatása dózistól függően megszűnik. Az (1) általános képletű vegyületek előállítása önmagában Ismert módon például úgy történik, hogy a) valamely (II) általános képletű — ahol R1, R3, R3, R4 és C------€ jelentése a fenti - ergolin-karbamid-származékok POCI3 -al és alkáli-xantogenáttal reagáltatunk vagy b) valamely (III) általános képletű amint és valamely (V) általános képletű amint - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - 1,1 ’-tlokarbonil-diiinidazollal reagáltatunk, és adott esetben a savaddiclós sókat képezzük. A karbamid-származékok megfelelő tionokká, az a) eljárásváltozat szerinti átalakítása valamely klórozószerrel, mint például foszforoxidkloríddal, és ezt követően kén-nukleofil reagensekkel, mint például alkáli-xantogenátokkal végzett reagáltatással történik. A reakciót iners oldószerben, például valamely éterben, mint dietil-éterben, diizopropiléterben, valamely klórozott szénhidrogénben, mint diklór-metánban, diklór-elánban, ketonokban, acetonitrilben, stb. —20°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre. A reakcióidő 1—5 óra. Általában iners, pl. nitrogén- és argonatmoszférában dolgozunk. A b) eljárásváltozat szerinti 1,1-tíokarbonjl-dllmldazollal végzett reakciónál egy reakcióképes közbenső terméket képezünk, amelyet izolálás nélkül valamely primer vagy szekunder amlnnal reagáltatunk. A reakciót a b) eljárásváltozatnál említett Iners oldószerben, szobahőmérséklettől 70°C-ig teriedő hőmérsékleten végezzük, és az 1-3 óra alatt befejeződik.' A sók képzése céljából az így nyert (I) általános képletű vegyületeket kevés metanolban vagy melllén-kloridban oldjuk és a kívánt sav koncentrált metanolos oldatát adjuk hozzá szobahőmérsékleten. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerek alakjában történő alkalmazása céljából azokat olyan gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel, amelyek a hatóanyagon kívül valamely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, a gyógyszerészeiben szokásos, szerves vagy szervetlen iners hodrozóanyagot, például vizet, zselatint, gumj-arablkumot, tejcukrot, keményítőt, magnézlum-sztearátot, talkumot, növényi olajat, poli-alkjlénglikolt, stb. tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd halmazállaDotúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák, vagy folyékony halmazállapotúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezen túlmenően tartalmazhatnak segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket vagy emulgcátorokat, ozmózis nyomást szabályozó sókat vagy puffereket Is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
