194221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származék és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 221 2 keverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes ólat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivővanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, fllatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatllag értékes Ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (+)-l 0-(AcetiIoxi-metil)-1 a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kino!izin és (-)-la-(acetoxi-metil)-lß-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[ 1,2-a]-kinolizin 2,4619 g (7,54 mmól) (±)-l-(acetlloxl-metll)-1-etd-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnollzin (170 495 sz. magyar szabadalmi leírás) 25 ml abszolút acetonnal készült, forró oldatához hozzáadjuk 1,1319 g (7,54 mmól) D-borkősavat 25 ml abszolút acetonnal készült forTÓ oldatát. Az elegyet 24-28 órán keresztül szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük és minimális mennyiségű acetonnal mosva 2,00 g borkősavas sót állítunk elő. A sót 50 ml desztillált vízben oldjuk, majd jeges-vizes hűtés közben az oldatot 5%-os nátrium-karbonát oldattal pH = 8-lg lúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml dlklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metanolból kristályosítjuk. így 1,20 g (97,4%) kristályos cím szerinti jobbraforgató terméket kapunk. Olvadáspont: 122-123°C. [a]D = +38,7° (C = 1, diklór-metán). A rezolválás anyalúgját vákuumban bepároljuk, visszamarad: 1,65 g szilárd hab. Az előzőekben leírtak szerint feldolgozva és a terméket metanolból kristályosítva elkülöníthető 1,00 g (81,2%) kristályos cím szerinti balraforgató anyag. Olvadáspont: 122-123°C, [a]n ■ -37,5° (c » 1, diklór-metán) 2.példa (+)-la-Etil-10-(hidroxi-metÍl)-l,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinollzin és (-)-l(i-etil-la-(hldroxi-metfl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahldro-lndolo[l,2-a)-kinoUzin a) 1,95 g (5,97 mmól) 1. példa szerint előállított (+> 1 -(acetlloxi-metil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolof2,3-a]kinoljzint forrón 100 ml abszolút metanolban oldunk és 0,05 g (0,92 mmól) nátrium-metflát hozzáadása után az elegyet 30 percig visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet 300 ml desztillált vízre öntjük, majd a kivált fehér kristályokat szűrjük és hideg vízzel mossuk. Így 1,65 g (97,6%) fehér kristályt kapunk, amely a jobbraforgató cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 220-221°C. [a]D = +110,4° (c=l, dimetil-formamldban). b) Az 1. példa szerint előállított ()-la-(acetiloxl-metfl)-lß-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinollzinból az a) pont alatt leírtak szerint 1,60 g (94,2%) kristályos anyagot állítunk elő, mely a balraforgató cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 220-221°C, [<r]D = -180,0° (c * 1, dimetil-formamidban). Tízszeres acetonból forrón, 48%-os vizes hidrogénbromiddal állítjuk elő a balraforgató cím szerinti vegyület hidrogénbrornid sóját. Olvadáspont: 280-282°C. Metanolból kristályosítva az olvadáspont: 285-287° C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I képletű új (-)-l/3-etil-la-(hidroxid-metil)-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahldro-indolo[2,3-a]-kinoüzin és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű racém 1 -etil -1 (aciloxi-m etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-ok tahidro-indolo[2,3-a]kinoüzin származékot - mely képletben R1 jelentése (2-5 szénatomos alkil)-karbononíl-csoport - D-borkősawal rezolválunk és a kapott olyan III általános képletű új (-)-la-etil-la-(aciloxi-metIl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3- -ajkinolizin származékot - mely képletben R’ jelentése 2-5 szénatomos alkil)-karbopil-csoport — hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott I képletű új (-)-l/3-etil-1a-(hidroxi-metfl)-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolc(2,3-a]kinolizlnt egy savval kezeljük. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist bázikus körülmények között hajtjuk végre. 3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I képletű, új (Í->1(3- -etil-1 a-hiaroxi-me til)-l ,2 2 ,4 ,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint vagy gyógyászatllag elfogadható savaddiciós sóit, mint hatóanyagot, a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 db rajz 5
