194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 Artériás középnyomds alap maximális hatástártam változás perc kPa 17,5 13,3 11,7 % -24 Pulzusszám alap maximális hatástartam változás perc min'1 158 172 3 % 8,8 A táblázatból látható, hogy a vegyület az artéria femorálls véráramlását nagy mértékben fokozza (128%). Más érterületen, így az agyi régióban (carotis interna) ez a hatás nem érvényesül. Az áramlás fokozódás a vérnyomás egyidejű esése mellett jön létre, amely igen nagyfokú, közel 70%-os érellenállás csökkenést, vagyis értágulatot jelent a femorális árterületen, (érellenállás = artériás középnyomás: véráramlás). A carotis érterületén az érellenállás csökkenés csak 13%-os, ami azt jelenti, hogy a vegyület igen specifikus hatással bír a perifériás erekre. összehasonlításul megvizsgáltuk a gyógyászatban végtagi értágítóként eredményesen alkalmazott pentoxlfíUln hatását is. Az eredményt az alábbi 2. táblázatban tüntetjük fel. 2. táblázat t Az artéria femorális véráramlásának változása 1 mg/kg i. v. dózisú pentoxifillln hatására (n=5) alap maximális változás hatástartam perc ml. min"1 32,4 33,4 1,8 %-0,1-Az 1. és 2. táblázatban lévő adatokból megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek, különösen az 1. példában leírt vegyület értágító hatása lényegesen, mintegy két nagyságrenddel felülmúlja a pentoxifillin aktivitását. A vegyületek farmakológiai hatása a gyógyászatban előnyösen használható, elsősorban az érszűkülettel járó betegségekben. Várható terápiás dózisuk parenterális adagolásnál 0,1-1,0, orális alkalmazásnál 1-10 mg/testsúly kg. Az (I) általános képletű hatóanyagot, illetve gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóját a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajakat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható ola-Ios vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, Ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetlkus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Racém transz 12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -ajkinolizin-1 -karbonsav-etil-észter sósavas sója 20,7 g (0,1 mól) racém-2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etil-észter (Szántay et al: Synthesis, 1974, 354) 200 ml klór-benzolos oldatához 33,6 g (0,21 mól) tripatmlnt adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 30 percig forraljuk, hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálni. Lehűlés után a kivált triptamin-hidrokloridot szűrjük, kétszer 15 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot rotációs bepárlón 45°C-os fürdőben bepároljuk s a végén vákuumban 2 órán át szárítjuk. A maradékot 150 ml vízmentes dioxán és 150 ml vízmentes etanol keverékében oldjuk, 50 ml (0,31 mól) 6,2 mólos sósavas dioxánt adunk hozzá, majd 8 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Éjszakai állás után a kikristályosodott terméket szűrjük, háromszor 15 ml vízmentes dioxán és vízmentes etanol 4 : 3 arányú keverékével mossuk, madj szárítjuk. Termelés: 22,7 g (65%), op.: 222-228°C, Rf: 0,57 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietll-amin tartalmú toluol, UV fény). Elemanalízis: Ci9H2JClN202 összegképlet alapján: (mólsúly: 348,86) számított %: C 65,41, H 7,22, N 8,03., «ionos10-16; talált %: C ,9?>, H 7,32, N 8,43, «ionos 9-81’ 2. példa Racém transz 12b-metil-1,2 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2 ß -a]kinolizin-l -karbonsav-etil-észter 10,46 g (0,03 mól) az 1. példa szerint előállított racém transz 12b-metu-1,2 3 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -ajkinolizin-1 -karbonsav-etil-észter-hidrokloridot szuszpendálunk 150 ml víz és 150 ml diklór-metán keverékében, majd erős keverés közben 4,8 g (0,045 mól) nátrium-karbonáttal lúgositjuk. Az anyag teljes oldódása után az elegyet elválasztjuk, a vizes részt kétszer 30 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített diklór-metános oldatot háromszor 30 ml vízzel mossuk szilárd, vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
