194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 jelentése az előzőekben megadottal egyező — a (III) általános képletű szubsztituált ketonokkal — ahol R\R!, R4 és X jelentése az előzőekben megadottal egyező - inert szerves oldószerben kondenzáljuk és ciklizáljuk. Eljárhatunk úgyis, hogy a kondenzációnál keletkező közti terméket elkülönítjük, majd külön reakcióban ciklizáljuk. A kondenzációnál, ha R* az (I) általános képletnél megadott szubsztituens, de nem hidrogénatom, akkor közti termékként az (V) általános képletű triptamin származék izolálható, ha azonban R5 hidrogénatom, akkor a keletkező (V) általános képletű közti termék azonnal tovább alakul a (VI) általános képletű N-(indolil-etil)- 1,4,5,6-tetrahidro-piridin származékká, amely kívánt esetben szintén izolálható. A kondenzációnál inert szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, tetralint, befenilt, halogénezett szénhidrogéneket, így széntetrakloridot, klórbenzolt, brombenzolt, magasabb forráspontú étereket, így dietilénglikol-dimetilétert, di-n-butilétert, difenilétert; célszerűen klórbenzolt használhatunk. A kondenzációnál savmegkötőként valamilyen tercier bázist, így trietil-amint, N-etil-diizopropil-amint, N-metil-morfolint, tributil-amint használhatunk, de erre a célra megfelel a reakciónál felhasznált (II) általános képletű triptamin származék feleslege is. Ez utóbbi esetben előnyös, hogy Idegen komponenst nem viszünk be a reakcióeíegybe, s a keletkező sóból a (II) általános képletű triptamin származék bázis felszabadítással egyszerűen regenerálható és újra felhasználható. A kondenzációt melegítéssel 50-180°C-on előnyösen 100-140°C-on hajtjuk végre, amely célszerűen az alkalmazott oldószerben végzett forralást jelenti. A reakció idő a kondenzáció reakcióhőmérsékletétől függően 5 perc és 48 óra között van. Amennyiben az R5 szubsztituens hidrogénatom, akkor a kondenzáció során víz keletkezik, amelyet a reakcióelegyből célszerű eltávolítani. Ez úgy oldható meg, hogy az alkalmazott oldószert hagyjuk lassan ledesztillálni, melynek során a keletkezett víz is kidesztillál a reakcióelegyből, de eljárhatunk úgy is, hogy víz leválasztó feltétet alkalmazunk. Az indolo{2,3-a]kinolizin-vázat kialakító ciklizáció, amennyiben R* nem hidrogénatom, már a kondenzáció során megkezdődik s a további melegítés során — például klór-benzolos oldatban 10—15 órai fo ralás alatt — be is fejeződik. Úgyis eljárhatunk, hogy a kondenzációnál keletkező (V) általános képletű terméket alkalmas módon, célszerűen kromatografálással elkülönítjük, majd külön reakciólépésben, célszerűen klór benzolban történő forralással ciklizáljuk. A reakcióelegyből az (I) általános képletű végtermék elkülönítése bázis, vagy savaddiciós só formában történő kristályosítással, vagy célszerűen kromatográfiás úton oldható meg. A kromatografálást célszerűen szilikagélen 5-15% dietilamin tartalmú toluollal végezzük. Az (I) általános végtermék kívánt esetben szénhidrogénekből, célszerűen ciklohexánból, történő kristályosítással tovább tisztítható. Az indolo[2,3-a]kinolizin-vázat kialakító ciklizációt, amennyiben R5 hidrogénatom, célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a kondenzációnál keletkezett és a reakcióelegyből kívánt (II) általános képletű triptamin származék savaddiciós sóját kiszűrjük, az anyalúgot bepároljuk, a maradékot — amely a (VI) általános képletű közti terméket tartalmazza - alacsony szénatomszámú, 1-4 szénatomos alkoholban, igÿ metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy valamelyik butilalkoholban, ciklikus éterben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, magasabb forrásponté: éterben, így di-izo-propil-éterben, di-n-butil-éterben etiléngíikol-dimetiléterben vagy egyéb inert oldószerben, vagy vízben, vagy ezek clegyében, előnyösen dioxán és etanol elegyében oldjuk és erős szerves sav szervetlen savval megsavanyítjuk. A ciklizációt 0-100°C, előnyösen 20-80°C-on végezhetjük, a reakcióidő a hőmérséklettől, illetve a reakció közegétől függően 2 perc és 48 óra között van. A ciklizációnál szerves savként többek között szulfonsavak, így metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluol-szulfonsav, adott esetben halogénezett alifás karbonsavak, így halogénezett ecetsavszármazékok, például trifluor-ecetsav, szervetlen savként többek között sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, kénsav, perklórsav, előnyösen sósav használható. A ciklizációnál alkalmazott sav morális mennyiségének a jelenlévő bázikus anyagok moláris mennyiségénél nagyobbnak kell lenni, célszerűen annak 5—25-szörösének. A ciklizáció a kiindulási anyagok, az alkalmazott sav és a reakciókörülményektől függően 2 perc és 48 óra közötti idő alatt lejátszódik. A reakcióelegyből az (I) általános képletű végterméket bázis vagy savaddiciós só formában történő kristályosítással vagy bázis formában kromatográfiával különíthetjük el. A savaddiciós só formában történő izolálás esetén a kristályosítást célszerűen a ciklizációnál alkalmazott oldószerből végezzük. Bázis formában történő izolálás esetén a ciklizáció reakcióelegyét bepároljuk, a maradékot vízzel és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így diklór-metánnal, kloroformmal, etil-acetáttal, éterrel, toluollal célszerűen diklór-metánnal elkeverjük, majd meglúgositjuk, célszerűen nátrium-karbonáttal, és az elegyből az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószenei a bázist extraháljuk. Az oldatból alkalmas módon, például bepárlással, a bázist elkülöníthetjük, és kívánt esetben kristályosítással tovább tisztíthatjuk. Ha a ciklizációnál keletkezett terméket savaddiciós só formában különítjük el a reakcióelegyből, akkor kívánt esetben e sóból az előzőekben leírt módon szabadíthatjuk fel az (I) általános képletű indolo[2,3-ajkinolizin származékot. A ciklizációnál az (I) általános képletű indolo[2,3-a]kinolizin származékok cisz-transz epimer keverék formájában keletkeznek, ahol a 12b és 1 helyen az R4 és R5 szubsztituensek lehetnek egymáshoz képest cisz vagy transz helyzetűek, ezek szétválasztása bázis vagy savaddiciós só formában történő kristályosítással vagy kromatografálással oldható meg. Célszerűen úgy járhatunk el, hogy a nagyobb mennyiségben képződött epimert kristályosítással nyerjük ki a reakcióelegyből, majd az anyalúgból izolált bázis keverékből kromatográfiával nyerjük ki a kisebb mennyiségben keletkezett epimert. A kívánt esetben végzett epimer szétválasztást végrehajtjuk a ciklizálást követően az esetleges utólagos szubsztitúció előtt, de elvégezhetjük az utólagos szubsztitúciót követően is. Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított R*, R3, R3 és R* szubsztituensekkel rém, vagy csak részben szubsztituált (Ï) általános képletű vegyületeket R1 és/vagy R3 vagy R3 ésjvagy R5 szubsztituensekkel utólag is szubsztituálhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
