194220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,12b-diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 220 2 noUzin-1 -karbonsav-etil-észter kromatografálásánál a 0,46 Rf-ü anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtve kapjuk a terméket. Termelés: 0,285 g (6,2%), sűrű olaj, Rf: 0,46 (Polygram SIL G/UV954; 10% trietil-amln tartalmú toluol, UV fény). 42. példa 2-metil-l-[2-(6-metoxi-indol-3-il)-etil]-l ,4,5,6 ,-tetrahidro-nikotinsav-etil-észter 0,190 g (0,001 mól( 6-metoxi-triptamint, 0,228 g (0,0011 mól) racém 2-(3-klór-propll)-acetecetsav-etfl-észtert és 0,258 g (0,002 mól) vízmentes diizopropil-etil-amlnt 5 ml klór-benzolban keverés közben 90 percen át enyhén forralunk hagyva a klór-benzolt lassan lddesztillálnl. A kivált csapadékot lehűlés után szüljük, háromszor 1 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,128 g (37%), állásra beszilárduíó olaj, Rf: 0,35 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 43. példa Racém transz 12b-metil-10-metoxl-l ,2,3,4,6,7,- 12,12b-oktahldro-indolo[2,3 -ajkinolizln-1 - -karbonsav-e til-észter 0,099 g (0,00029 mól) a 42. példa szerint előállított 2-metil-l-[2-(6-metoxi-indol-3-il)-etil]-l,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etil-észtert 1,5 ml tömény sósav és 1,5 ml víz elegyében oldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 5 ml vízzel hígítjuk, nátrium-karbontátal pH 10-ig lugosítjuk, majd háromszor 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, végül a diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A nyersterméke . 20 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú tetraklór-metánnal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,085 g (86%), állásra beszilárduló olaj, Rf: 0,42 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú tetraklór-metán, UV fény). 44. példa 2-metil-l -[2<5-metil-lndol-3-ií)-etll]-l ,4,5,6- -tetrahidro-nikotinsav-etil-észter 0,191 g (0,0011 mól) 5-metil-triptamint, 0,248 g (0,0012 mól) racém 2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etil-észtert és 0,258 g (0,002 mól) vízmentes diizopropfl-etU-amint 5 ml klór benzolban keverés közben 60 percen át enyhén forralunk hagyva a klór-benzolt lassan kidesztillálnl. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 1 ml klór-benzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen (Geduran SÍ 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,135 g (38%), állásra beszilárduló olaj, Rf: 0,52 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 45. példa Racém transz 9,12b-dimetfl-l,23,4,6,7,12,12b--oktahidro-indolof 2,3 -ajkinolizln -1 -karbonsa v-etil-észter 5,05 g (0,029 mól) 5-metil-triptamint, 6,20 g (0,03 mól) racém 2-(3-klór-propil)-acetecetsav-etÍÍ-észtert és 7,74 g (0,06 mól) vízmentes diizopropil-etil-amint 100 ml klór-benzolban keverés közben 60 percen át enyhén forralunk hagyva a keletkező vizet a klór benzollal lassan kidesztillálni. A kivált csapadékot lehűlés után szűrjük, háromszor 15 ml klórbenzollal mossuk, majd az egyesített klór-benzolos oldatot bepároljuk. A maradékot - amely a nyers 2-metil-l -[2-(5-metü-indol-3-il)-etil]-l ,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-etil-észter — 45 ml tömény sósav és 45 ml víz elegyével szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd dekantáljuk. A sűrű, olajos fázishoz 100 ml vizet és 25 ml diklór-metánt adunk, majd nátrium-karbonáttal pH 10-íg lugosítjuk, majd elválasztás után a vizes részt még kétszer 25 ml dÚclór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 500 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063— 0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 3,05 g (32%), állásra bekristályosodó olaj, n-hexánból átkristályosítható, op.: 104-108°C, Rf: 0,54 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 46. példa Racém cisz 9,12b-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 a]kinolizin-l -karbonsav-e til-észter A 45. példában leírt racém transz 9,12b-dimetil-1,2 3.4,6,7,12,12b -oktahidro-indolo[2,3 -a jkinolizin-1-karbonsav-etil-észter készítésénél a sósavas ciklizálás utáni dekantálással nyert vizes oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, majd nátrium-karbonáttal pH 10-ig lugosítjuk és háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063-0,200 mm) 5% dietil-amin tartalmú toluollal, majd 5% dietil-amin tartalmú ciklohexánnal kromatografálva nyerjük a terméket. Termelés: 0,428 g (4,5%), sűrű olaj, Rf: 031 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú ciklohexán, UV fény). 47. példa Racém transz 9,12b-dimetil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[ 2,3 -ajkinolizln-1 -karbonsav-etil-észter sósavas sója 0,978 g (0,003 mól) a 45. példa szerint nyert bázis 5 ml izopropil-alkoholos oldatához 0,535 ml (0,00315 mól) 5,9 mólos sósavas vízmentes dioxánt csepegtetünk keverés közben. A termék egy éjszakai állásra kikristályosodik. Termelés: 0,804 g (74%), op.: 244-247°C bomlás közben. Elemanalízis eredmények: C30H37ClN3O3 összegképlet (mólsúly 362,88) alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
