194211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polimetilén-imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 0,2hjdrokíoridot, 30 ml dimetilformamidban szuszpendálva, Az aniont tartalmazó sötétkék elegyhez további 5 ml banzUaHcoholt adunk és az elegyet 2 órán át 80°C-on tartjuk. A reakció ekkor még nem zajlott le, de 0,37 g (0,0076 mól) nátríumhidrid hozzáadása után 5 percen belül befejeződött. A barna oldatot 250 ml vízbe öntjük, 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk az oldatot és az egyesített kivonatokat kevés vízzel mossuk, majd 2N sósavval (3x35 ml) extraháljuk. A savas kivonatokat 50 ml etilacetáttal mossuk, a pH-t 50%-os nátriumhidroxid oldattal 10-re állítjuk be, majd 3x25 ml etilacetáttal ismét extraháljuk az oldatot. Az egyesített szerves kivonatokat konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Gumiszerű barna anyag alakjában 1,1 g 2-/3-/3-piperidinometilfenoxi/-propilamino/-4-benziloxi-piridin-N-oxidot kapunk. Diklórmetán/petroléter (40—60°C) elegyből végzett átkristályosítással 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4-benziloxi-piridin-N-oxidot kapunk. Hasonló módon 1,55 g n-4-nitro-piridin-N-oxid szabad bázist 1,1 g 4-benziloxi-pirtdin-N-oxiddá alakítunk; o. p. 143—143,5°C (diklórmetán/40—60°C petroiéter elegyből í tkristályosítva). iii) Az előbbi ii) lépésből származó termék egy részét (1,1 g/100 ml etanolban 345 kPa (50 psi) nyomáson hidrogénezzük, kb. 0,1 g Raney-nildcel jelenlétében. 5 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük és a szűrőn maradt terméket etanollal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk; így olaj alakjában 1,07 g 2-/3-/3-piperidinometíl-fenoxi/-propilamino/-4-benziloxi-piridint kapunk. Ezt éterben oldjuk és az oldatot etanolos maleinsawal kezeljük. így a dimaleátot kapjuk (1,08 g, o. p. 145,5-147,5°C, etanolból átkristályosítva.) 14. példa 2-/3-/3-Piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4,5--dimetil-tiazol i) 23,8 g tionilkloridot lassan hozzáadunk egy hűtött (0°C) keverékhez, amely 100 ml diklórmetánban oldva 3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propionsavat és 0,5 ml dimetilformamidot tartalmaz. A kapott szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 18,9 g 3-3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propionilklorid-hidrokloridot kapunk, olaj alakjában. ii) Az i) lépésből származó termék egy részét (4.1 8). valamint 2,12 g 2-amino-4,5-dimetíl-tiazolhidrokloridot és 20 ml d trietilamint 30 ml dimetilformamidban 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk és megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és be-Íiároljuk. így egy barna olajat kapunk, amelyet oszopkromatográflának vetünk alá szilikagélen, elulálószerként 10:1 kloroform : metanol elegyet alkalmazva. 0,45 g 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propionamido/-4,5-dimetiI-tiazolt kapunk. iii) Az ii) lépésből származó termék egy részét (0,45 g) 20 ml száraz tetrahidíofuránban oldunk, az oldatot lassan hozzáadjuk 0,46 litium-alumíniumhidrid 70 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatához és a kapott keveréket szobahőmérséklettel 1 órán át kevertetjük. Csepegtetve vizes ammóniumklorid oldatot adagolunk, a habzás megszűnéséig, majd etilacetátot adagolunk. A kapott keveréket szűrjük és az etilacetátos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Zöldszinű olajat kapunk, amelyet először oszlopkromatográfiának vetünk alá — szilikagélen, 50 : 1 díetiléter : 33%-os etanolos etilamin alkalmazásával -, majd nagyteljesítményű preparatív oszlopkromatográfiás eljárással kezelünk, elulálószerként 50%-os acetonitrilt - 0,1M vizes ammóniumacetátban - alkalmazva. A preparatív oszlopról származó keresett frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így a cím szerinti együletet kapjuk olaj alakjában. Ezt izopropanolos maleinsawal kezeljük és izopropanol/etilacetát elegyből történő átkristályosítás után fehér kristályok alakjában 52 mg 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-propilamino/-4,5-dimetil-dimaleátot kapunk, o. p. 123—125°C. 15. példa 2-/5-/3-Piperidinometil-fenoxi/-pentilamino/--benztiazol 0,8 g 5-/3-piperidinometil-fenoxi/-pentilamint és 0,53 g 2-klór-benztiazolt 140°C-on 3 óra alatt megömlesztünk. A lehűlt maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etilacetátot alkalmazva. Olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt 2-/3-/3-piperidinometil-fenoxi/-pentilamino/-benztiazol-dihidrokloriddá alakítjuk )0,18 g), o. p. 140-145°C) etanol/ éter elegyből átkristályosítva). 16. példa 2-/2-/3-Piperídinometíl-fenoxí/-etiIamíno/--benztiazol i) 7 g 3-piperidinometil-fenol, 2,77 g klóracetonitril és 5,06 g káliumkarbonát 100 ml száraz acetonnal elkészített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt egy éjjelen át forraljuk és kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá, szilikagélen, eluálószerként 20 : 1 kloroform : metanol elegyet alkalmazva. 5,6 g 3-piperidinometiI-fenoxíacetonitrilt kapunk. ii) 5,6 g, az i) lépésben kapott terméket 600 ml száraz dietüéterben oldunk, az oldatot szűrjük és csepegtetve, 2 óra alatt beadagoljuk 1,06 g litiumalumíniumhidrid 100 ml dietiléterrel elkészített, kevertetett szuszpenziójába. A kapott keveréket egy éjjelen át állni hagyjuk és a felesleges hidridet elbontjuk oly módon, hogy csepegtetve vizes ammóniumklorid oldatot adagolunk, a pezsgés megszűnéséig. A keveréket szűrjük és a szürletet bepároljuk. így 5,11 g 2-/3-/piperidinometil-fenoxi/-etilamint kapunk. iii) Az ii) lépésből származó termék egy részét (2,52 g) és 2-klór-benztiazolt 100°C-on 4 órán át, majd 125°C-on 4 órán át tartva megömlesztünk. A lehűlt maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 90 : 5 : 0,5 diklórmetán : metanol : ammóníumhidroxid elegyet alkalmazva. így a cfm szerinti vegyületet kapjuk, amelyet izopropanolos maleinsawal kezelünk. 1,47 g 2-/3-/ 3-pipendinometil-fenoxi/-etilamino/-benztiazol-dimaleátot kapunk, o. p. 141-142°C (izopropanol/etilacetát elegyből átkristályosítva). 194,21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
