194208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194208 2 A találmány tárgya eljárás új plperidinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüktek (1) általános képletében Ar, és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy piridin il csoport, A jelentése 1 -6 szénatomos alkiléncsoport, X karbonilcsoportot vagy vegyértékkötést jelent, R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil csoport, R2 hidrogénatomot és R3 liidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, vagy pedig R2 és R3 együtt vegyértékkötést jelent, és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatban elfogadható addíciós sói is a találmány körébe tartoznak. Előnyöben részesítjük azokat az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, melyekben Ar! és Ar2 egymástól függetlenül 2-tienil-, 2-piridinil-, fenil-vagy 4-fluor-fenil-csoportot, R4 liidrogénatomot jelent, és A, X, Rí, R2 és R3 jelentése a fenti; különösen előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ari és Ar2 egymástól függetlenül 2-tienil-, 2-piridinil-, fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoportot, R4 hidrogénatomot, Rj hidrogénatomot és R3 hidroxilcsoportot jelent. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése halogénatom vagy más távozó csoport, mint tozil- vagy mezilcsoport — reagáltatunk protikus oldószerben, mint alkoholban, vagy aprotikus oldószerben, mint metil-izobutil-ketonban, 25-120 °C hőmérsékleten. A 804222. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és Duncan és munkatársai közleményében (J. Med. Chem. 13, 1 /1970/) néhány (II) általános képletű vegyületet ismertetnek. A (II) általános képletű vegyületek, ahol Ari vagy Ar2 piridinil- vagy fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 hidroxilcsoportot jelent, a 2. reakdóvázlat szerint állíthatók elő. Egy (IV) általános képletű vegyületet egy Ar2 csoportot tartalmazó (V) általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet hidrolízise vagy hidrogénolizise útján a (II) általános képletű vegyülethezjutunk. A (III) általános képletű vegyületeket az irodalomban leírták (Vernin és munkatársai, J. Hét. Chem. 18,85 /1981/). Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 = R3 = H, az olyan (I) általános képletű vegyületek hidrogénezése útján állíthatjuk elő, ahol R2 és R3 együtt vegyértékkötést jelent. ' Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X karbonilcsoportot jelent és A jelentése etilén csoport, Rj jelentése hidrogénatom, a 3. reakdóvázlat szerint állíthatjuk elő: valamely (VII) általános képletű vegyület egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószerben, mint toluólban vagy metiHzobutil-ketonban. A (VII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek. A következő példák bemutatják a találmányt. Az elemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét. 1. példa l-[2- 4-(hidroxi-difenil-metil)-l -piperidinil - -etilj-1,3-dihidro-2H-2-benzimidazolon 2,7 g (0,01 mól) alfa^lfa-difenil-4-piperidin-metanol, 2,4 g (0,01 mól) l-(l-bróm-2-etíl)-l ,3-dihidro-2H-2-benzimidazolon, 12 g nátrium-karbonát (Na2C03) és egy nátrium-jodid (NaJ) kristály keverékét 75 ml metilázobutil-ketonban 18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és kloroformot adunk, a szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyületet etil-acetát/izopropil-éter (85:15) elegyből átkristályosítjuk,a kitermelés 45%-os. Op.: 193-196 °C. 2. példa 1 -{2- 4-(difenil-inetilén)-l -piperidinil -etil]- 1,3-dihidro-2H-2-benzimidazolon Metil-izobutil-keton, 1,0 g (4 millimól) 4-(difenil-metilén)-piperidin, 0,96 g (4 millimól) l-(l-bróm-2- -etil)-l 2-dihidro-2H-2-benzimidazolon, 0,53 g (8 millimól) Na2C03 és néhány NaJ kristály keverékét 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk,a maradiékhoz vizet és metilén-kloridot adunk, a reakdóelegyet dekantáljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Sárga szilárd anyagot kapunk, melyet szdlikagéloszlopon tisztítunk (eluens: metilén-klorid/metanol 972). A bepárlás után kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk , a kitermelés 40%-os. Op. : 202-203°C. 3. példa 1 -[2- 4-(Difenil-metil)-l -piperidinil -etil]- 1 2-dihidro-2H-benzimidazol-2-on Parr-készül ékben, környezeti hőmérsékleten, 3,4510s Pa hidrogéngáznyomás alatt, 5%Pd/C jelenlétében 4 g 1-[2-4-(difenil-metilén)-l-piperidinil -etill-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont 150 ml metanolban oldva hidrogénezünk. A hidrogénabszorpdó befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, a kitermelés 35%. Op.: 195-196 °C. 4. példa 1 -{2- 4-[bisz(4-fluor-fenll)-metil]-l-piperidinil - -etil ]-l 2-dihidro-2H-benzimldazol-2-on Metil4zobutil-keton, 1,6 g (6 millimól) l-(l-bróm-2-etil)-1 2-dihidro-2H-2-benzimldazolon, 1,9 g (6,6 millimól) 4- blsz(4-fluor-fenll>metil -plperidln, 03 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
