194207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidino- 2-fenil-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194207 2- 260 °C-os hőmérsékleten, inert szerves oldószer (pl. difeml-éter) jelenlétében történő melegítéssel a megfelelő (XIV) általános képletű 4-hidroxi-2-fenil-kinolin-szárrnazékká alakítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel (pl. fos/for-oxi-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett .adott esetben inert oldószerben pl. difenil-éter) forraljuk és ílymódon a kívánt (11) általános képletű vegyülethez jutunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok további előállítási eljárását a 3.reakció-sémán tüntetjük fel. A képletekben R3 és R4 jelentése a fent megadott és R5 jelentése kis s/énatoniszárnú alkilcsoport. A (XV) általános képletű antranilsav-származékok és a (XVI) általános képletű acetofenon-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A szintézis során előbb a (XV) és (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat Lewis-sav (pl. alumínium-klorid) jelenlétében, magas forráspontú oldószerben (pl. difenil-éterben) vásszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott (XIV) általános képletű vegyületet a 2. reakció-séma kapcsán ismertetett módon alakítjuk a kívánt (II) általános képletű vegyületté, A (II) általános képletű vegyületek további előállítási eljárását a 4. reakció-sémán mutatjuk be. A képletben R3, R4 és Xjelentésc a fent megadott. A (XVII) általános képletű helyettesített izatinok és a (XÍX) általános képletű acetofenon-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (XVII) általános képletű vegyületet ismert módon alakíthatjuk a megfelelő (XVÍII) általános képletű vegyületté. A (XVII) általános képletű helyettesített izatint bázissal (pl. nátrium+űdroxiddal) reagáltatjuk, etanolban. A (XVIIÍ) általános képletű vegyidet és (XIX) általános képletű acetofenon-származék reakcióját ismert módon végezhetjük el. A két reakció-komponenst oldószerben (pl. etanolban), bázis (pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott (XX) általános képletű karbonsavat ismert módon alakíthatjuk a megfelelő (XXI) általános képletű savhalogeniddé. A (XX) általános képletű karbonsavat halogénezőszerrel (pl. tionil-kloriddal vagy fos/for-tribromiddal) reagáltatjuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben, inert szerves oldószerben (pl. toluolban). A (XXI) általános képletű savhalogenidet dekarbonílczéssel, szokásos reagensek (pl. ródium-katalizátor) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten alakítjuk a kívánt (II) általános képletű 4-halogén-2-feni!-kinolinszárrnazékká. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A (IV) általános képletű vegyületeket olymódon állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet (XXII) általános képletű izonipetokinsav■«zármazékkal reagáltatunk (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) és flymódon Y helyén kis szénatomszámú alkoxiesoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet - azaz(IVa) általános képletű vegyületet - kapunk. A képletben R, R3 és R4 jelentése a fent megadott. Az flymódon kapott (lVa) általános képletű észtert kívánt esetben a megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű karbonsavvá - azaz (IVb) általános képletű vegyületté — alakíthatjuk. A képletben R3 és R4 jelentbe a fent megadott. A (IVb) általános képletű karbonsavat kívánt esetben halogénezőszerrel történő reagáltatással a megfelelő, Y helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté - azaz (IVc) általános képletű vegyületté - alakíthatjuk. A képletben R3 ,R4 és X jelentése a fent megadott. Az (1) általános képletű vegyületek anxiolitikus hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek antimetrazol aktivitását és 3H-diazepam megkötő képességét az alábbi módszerekkel határozzuk meg, A teszt-vegyületek 24 órás akut toxieitását standard módszerrel méljük és mg/kg-ban adjuk meg. A tesztek eredményeit az I. táblázat tartalmazza. Intravénás antipentetrazol teszt (Ptz) A teszthez 45-54 napos, ugyanazon ketrecben egy héten át tartott 24 órán át éheztetett hím CF-1 egereket alkalmazunk. A teszt-vegyület akáciagumival képezett 5%-os diszperzióját orálisan adjuk be. Kezdetben három egér az előzetesen meghatározott halálos dózis (LDS0) egytizedét kapja. Egy óra múlva pentetrazolt intravénásán beadagolunk [70 mg/kg, a konvulzív dózis 100 mg/kg] és 30 másodpercig megfigyeljük az állatok konvulzióval szembeni védettségét. Amennyiben a teszt-vegyület orálisan aktívnak bizonyul, dózisonként 8—8 egeret alkalmazunk. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük (mg/kg-ban), amely az állatok 50%-át megvédi a görcsös rángatódzásoktól. Számítás: az EDS 0 értékeket és a 95%-os megbízhatósági határokat Finney DJ. módszere alapján („Probit Analysis” Cambridge University Press, Cambridge, England, 1971) komputer-programmal számítjuk ki. A fenti módszerrel megvizsgálva kereskedelmi forgalomban levő standard gyógyszerek az alábbi eredményeket adják. Gyógyszer EDS0 (95%-os megbízhatósági határ) mg/kg Chlordiazepoxid 3,9(22 —52) Diazepam 1,0(0,69-1,6) Nátrium-fenobarbital 19 (9,7 —29) 3H-diazepam megkötő képességének meghatározása (3H-Dz) Patkányagy kortikum fragmenseket készítünk és a megkötési eljárást Mohler és Okada módszerével [Life Science 20,2101 /1977)] végezzük el, azzal az eltéréssel, hogy trisz-puffer helyett Krebs-puffert alkalmazunk. A teszt-vegyületek aktivitását háromszor határozzuk meg. A radioaktivitást folyadékszcintfllációs számlálással mérjük. Az eredményeket IC5o formájában fejezzük ki. ICS0 értéknek a 3H-diazepam megkötés 50%-os gátlását előidéző dózist tekintjük (nanomól/1 -ben kifejezve). Gyógyszer IC5 0 Diazepam 5,0 nm/1 Flunitrazepam 1 3 nm/1 Flurazepam 15,6 n m/1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
