194206. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-hidroxi-2-tiofén-ecetsav-származékok előállítására
1 194.206 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű a-hidroxi-2-tiofén-eoetsav-származékok előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése 1 -4 s/.énatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. Az (A) képletű vegyület az F. Clemen ce és munkatársai által az Eur J Med. Chem. 1974 (9) 390 helyen vagy a 2167334 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő. Az itt ismertetett eljárás szerint enyhe fémes redukálószert, mint pi. ón-klóridőt alkalmaznak sósavas közegben. Az (gy előállított (A) képletű vegyület azután gyógyászati készítményekké alakítható. Ilyen eljárást ismertet a 2068425 és a már említett 2167334 sz. francia szabadalmi leírás. Az említett Eur J Me d.Chem. 1974 (9)390 helyen az (1) általános képletű vegyület előállítását ismertetik Az eljárást az A reakcióvá/Iat szemlélteti. Kidolgoztunk egy új eljárást az (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely egy 2-halogén- 4iofén-származék és egy R-CO-COOH képletű sav felhasználásából mdul ki. Ez a két termék a kereskedelemben kapható, és a reakciót az intermedierek izolálása nélkül végre lehet hajtani. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése az (I) képletnél megadott, és A jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy egy egyenérték magnézium vagy alkáliföldfématom, majd a magnézium-csoport hidrolízise után az (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R csoport 1-4 szénatomos alkilcsoportot, azaz. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder butil-vagy tercier butílcsoportot jelenthet. X jelenthet klór-, jód- vagy brómatomot, előnyösen brómatomot. A jelentése hidrogénatom mellett lehet nátrium-, kálium- vagy lítíumatom, ezen kívül egy egyenérték magnézium- vagy alkálifpldfématom, pádául kalciumvagy báriumatoni. A (II) általános képletű magnézium-származékot előnyösen akkor készítjük el, amikor szükség van rá, egy szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban vagy etil-éterben. Ha (111) általános képletű vegyületként egy alkálifémsót, előnyösen lítiumsót használunk, ezt a sót szintén akkor készítjük el, amikor szükség van rá, egy szerves oldószerben,például toluolban vagy tetrahidro-furánban. Benzolt vagy étert, például etil-étert szintén használhatunk erre a célra. A reakciót abban az oldószerben hajtjuk végre, amelyben a magnéziumvegyületet készítettük, vagy a fenti oldószerek keverékében. A magnézium-vegyület hidrolízisét vizes savas közegben végezzük, erre a célra használható sósav, kénsav vagy ecetsav, végrehajthatjuk azonban ammónium-klorid jelenlétében is. A találmány szerinti eljárást különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk, amelyek képletében R jelentése a fenti, és kiindulási vegyületként 2-tienil-magnézium-halogenldet használunk. Ezzel az eljárással különösen olyan (I) általános képletű vegyÖleteket állíthatunk elő, amelyekben R jelentése metíl- vagy etilcsoport. Ebben az esetben olyan (Hl) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport , A találmány szerinti eljárás még előnyösebb foganatosítás! módja szerint a-inetil-a-hidroxi-2-tiofén-eoetsavat állítunk elő. Ebben az eljárásban olyan (III) általános képletű vegyületet használunk,ahol R jelentése metilcsoport. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben X jelentése brómatom, és olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése hidrogénvagy lítiumatom. A magnézium-csoport hidrolízisét előnyösen vizes savas közegben végezzük. Az o metil-tt-hidroxi-2-tiofénecetsavat úgy állítjuk elő, hogy 2-tienil-magnézium-bromidot reagáltatunk lítium-piruváttal és a kapott terméket vizes sósav-oldattal hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa o-Me til -a-hidroxi -2 -tiofén -ecetsav a) Lítium-piruvát előállítása 7 96 kg lítium-karbonát 210 1 toluollal készült szuszpenzióját forrásig hevítjük, és 2-3 óra hosszat keverjük 105 és 108 °C közötti hőmérsékleten. A képződő vizet dekantáljuk, és 24,6 kg piruvinsavat adunk hozzá. A kapott elegyet másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 4 1 piroszőlősav és víz elegyet dekantálunk. Az elegyet azután normál nyomáson 30 percig desztilláljuk, és így a víz és a sav utolsó nyomait is elimináljuk, Így 35 1 toluolvíz-sav-elegyet gyűjtünk össze. b) Magnézíum-tienil-biomid előállítása Argon-atmoszférában 5,74 kg magnézium-forgácsot elegyítünk 81,5 1 tetrahidro-furánnal, majd hozzáadunk 2,5 g szublimált jódot. Az elegyet 10 perdg keverjük 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten, majd 35 kg 2hróm-tiofén 60 1 tetrahidro-furánnal készült oldatából kb 5 litert adunk az előbbi elegyhez. A hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik, majd a hőmérséklet állandón tartása mellett másfél óra alatt hozzáadjuk a maradék 2-bróm-tiofén-oldatot. Az adagolás befejezd-. se után a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk argon atmoszférában, mialatt a hőmérsékletet 30 és 35 °C között tartjuk. c) Kondenzáció Az a) lépésben kapott lítium-piruvát-szuszpenziót keverés közben lehűtjük -15 °C-ra, és a b) lépésben készített magnézium-származék-oldatot kb. 5 perc alatt hozzáadjuk nitrogén-nyomás alatt, egyidejűleg a szuszpenzió hőmérsékletét külső hűtő közben -15 és -20 °C közötti értékre csökkentjük. A hőmérsékletet hagyjuk kb. 45 °C-ra emelkedni. Az adagolás során a magnézium-származék-oldatot erős keveréssel diszpergáljuk. A szuszpenziót átöblftjük 35 1 tetrahidro-furánnal, majd kb. 30 perc alatt lehűtjük 20-25 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten keverjük nitrogén-atmoszférában kb. 16 óra hosszat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
