194202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furanonszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194202 2 A találmány tárgya eljárás új, anellált furanon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények főleg a vérkeringés befolyásolására alkalmazhatók. Az új vegyíiletek az (I) általános képletnek felelnek meg. Az (1) általános képletben R jelentése 4-oxo-2-fenil-tiokromén-841-csoport, 2-piridilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal.halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy benziltiocsoporttal (amely utóbbi halogénvagy 1—4 szénatomos alkilszubsztituenst hordozhat) egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, B jelentése (a) képletű csoport, R jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkil- aminocsoport és R2 jelentése -COOR3 képle tű csoport, amelyben R3 1-6 szénatomos alkil csoportot képvisel. Az olyan (1) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy a) (II) általános képletű aldehidet - a (II) általános képletben R jelentése a fenti — (III) általános képletű vegyülettel — a (III) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti - és (IV) általános képletű vegyülcttet — a (IV) általános képletben R4 1—10 szénatomos alkil csoportot és R5 az OH- vagy SH-csoport védelmére alkalmas csoportot jelent — reagáltatunk közömbös szerves oldószerben 0UC és 120 °C közötti hőmérsékleten, majd az R5 védőcsoportot lehasítjuk laktQnképződés közben, vagy b) (V) általános kcpletű benzilidén-vegyületet - az (V) általános képletben R, R4 és R5 jelentése a fenti — (III) általános képletű vegyülettel — a (III) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd az R5 védőcsoportot lehasítjuk laktonképződés közben, vagy c) (VI) általános képletű benzilídén-vegyület — a (VI) általános képletben R jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyülettel — a (III) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti - az a) pont alatt megadottak szerint reagáltatunk. Az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő,hogy az a), b) vagy c) eljárás szerint kapott, R1 helyén hidroxilcsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületet közömbös szerves oldószerben vizes savval reagáltatjuk. Az Rl helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén a közbenső terméket (R‘ ¥= OH) elkülöníthetjük, de eljárhatunk úgy is, hogy az a), b) vagy c) szerint kapott terméket (R1 =£ OH) in situ rögtön továbbreagáltatjuk. A'c) eljárást előnyösen akkor alkalmazzuk, ha R1 helyén hidroxilcsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletü végterméket kívánunk előállítani. Az a) és b) eljárás alkalmazása akkor előnyös, ha R1 helyén OH-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet kívánunk előállítani „egyedényes”, azaz a közbenső termék elkülönítése nélkül végzett reakdósorban, az aminocsoportot hidroxilcsoporttal lecserélve. A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, illetve ismert eljárások segítségével állíthatók elő (i. Ara. Soc. Chem. 67,1017 /194S|). A (IV) általános képletű vegyületek szintén ismertek, illetve ismert eljárások segítségével állíthatók elő (Tetrahedron 34, 1543, /1978/). Ugyanaz vonatkozik az (V) általános képletű vegyületekre (J. Am. Chem. Soc. 66, 1933 /1944/) és a (VI) általános képletű vegyületekre (J. Heterocycl. Chem. 20, 787 /1983/; J. org. Chem. 43, 1541 |1978/; Z. Chem. 10. 341 /1970/). Az a) eljárás során közömbös szerves oldószerként előnyösen alkoholokat, így etanolt vagy terc-butanolt és karbonsavakat, például ecetsavat vagy propionsavat alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 20°C és 100 °C közötti, különösen előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. Àz R5 védőcsoport lehasítása során előnyösen lehasító reagenst, például az erre a célra használatos szerves vagy szervetlen savakat, vagy szerves vagy szervetlen bázisokat alkalmazzuk. Az Rs védőcsoport példáiként az alábbiakat soroljuk fel: adlcsoportok, például az acetilcsoport, vagy trialkilszililcsoportok vagy terc-butilcsoport. A fent megadott reakdókörülmények általában a b) és a c) eljárás esetén is érvényesek; amennyiben eltérő reakciókörülmények szükségesek,erre külön utalunk. Az R1 helyén hidroxilcsoporttól eltérő szubsztituer st tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakítása R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté utólagos reakciólépésben történik, önmagában ismert módon, előnyösen szervetlen savval, így sósavval vagy kénsawal közömbös szerves oldószerben végzett reagáltatással. Közömbös szerves oldószerként például alkoholokat, így etanolt, propanoit vagy terc-butanolt; vagy étereket, így dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy idoxánt alkalmazhatunk. Az OH-csoport utólagos bevitelét 10— -l50°C-on, előnyösen 20-100°C-on, különösen az oldószer forráspontján végezzek. Az (I) általános képletű vegyületeknek előre nem várt, értékes farmakológiai hatásspektruma van. Kardiotonikumként alkalmazva a szívizom összehúzódásának serkentésére szolgálhatnak. Hatásukra a sejtekbe áramló Ca++-ionok mennyisége emelkedik,ezért a vegyületek antihipotonikumként, a vércukorszint csökkentésére, duzzadt nyálkahártyák lelohasztására, valamint a só és/vagy folyadékháztartás befolyásolására alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények, így tabletták, kapszulák, drazsék, piculák, granulátumok, aeroszol, szörp, emulzió, szuszpenzió és oldat alakjában szerelhetjük ki. A készítmények előállításához közömbös, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat és oldószereket alkalmazunk. A készítmények hatóanyagtartalma mintegy 0,5 tömeg% és 90 tömeg% között változhat, az adagolás dózistartományainak eléréséhez szükséges mértékben. A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal összekeveijük, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával. Amennyiben oldószerként vizet használunk, szerves oldószert segédoldószer gyanánt adhatunk az elegyehez. Segédanyagként az alábbiakat soroljuk fel: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (pl. ásványolajfrakciók), növényi eredetű olajok (szézámolaj, mogyoróolaj), alkoholok (pl. etanol, glicerin), 5 1Ó 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
