194200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoil-benzoesav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194200

2

0-5 óra

0-24 óra

Kontroll

Na*

1,43±0,18

2,89±025 "

(Saline)

K*

UV

1,15±0,15 23,8 ±1,78

4,01*0,09 413 ±1,78

1 .példa sze-Na*

3,85±028**

6,66±02'9** 4,88±022** 63,1 ±2,13**

rinti hatóanyag

K*

1 ,33±0,07 36,1 ±4,14*

(25 mg/kg,p.o.)

UV

Benzil-hidro-Na*

4,48±0,53**

7,98±0,87**

kloro-tiazid

K*

1,57±0,19

5,62±0,43*

(25 mg/kg,p.o.)

UV

42,5 ±4,51*

72,0 ±6,71**

Hidrokloro-Na*

5,24+0,47**

7,75 ±0,60**-tiazid

K*

1,69±020

5,45±0,55 66,6 ±431

(25 mg/kg,p.o.)

UV

42,9 ±3,31

Kontroll

Na*

0,56±0,14

2,67±0,07

(Saline)

K*

UV

0,31 ±0,05 19,8 ±2,03

1,72±0,12 28,7 ±137

6.példa sze-Na*

1,52±0,18** 0,65±0,06**

4,15±025**

rinti hatóanyag

K*

2,12±0,11*

(10 mg/kg, p.o.)

UV

26,6 ±2,74

383 ±2,00**

Na*, K*: nátrium- és kálium kiválasztás (mEq/kg) UV: vizelet térfogata (ml/kg)

kontrolitól való eltérés p< 0,05,p< 0,01

B példa

Urikoszurikus hatás

Klirensz-vizsgálatot végzünk 11-14 hetes hím Wistar-törzsbeli patkányokon. Az állatokat 5 egyedből álló csoportokra osztjuk. A hatóanyagok urikoszurikus hatékonyságát klirensz-hányadosban fejezzük ki (húgysavmennyiség/inulinmennyiség). A kapott eredményeket az 1. ábra mutatja. Az eredményekből következik, hogy az 1. példa szerint előállított hatóanyag erősebb urikoszurikus hatással rendelkezik, mint az ismert probenecid hatóanyag.

C példa

Hipourikemikus hatás akut húgysavtúlterhelésben szenvedő patkányokon

10 hetes hím Wistar-töizsbeli patkányoknak 30 perccel a hatóanyag adagolás előtt intraperitoneálisan húgysavat adagolunk 200 mg/kg testsúly dózisban. Ezután Intraperitoneálisan 1. példa szerint előállított hatóanyagot, és probeneddet adagolunk hatóanyagként. 30 perccel később az állatokat kivéreztettéssel elöljük. A vért összegyűjtjük, és a szérumban meghatározzuk a húgysav mennyiségét. Az alábbi táblázatban szereplő eredmények mutatják, hogy az 1, példa szerint előállított hatóanyag nipourekémikus hatással rendelkezik.

dózis

(mg/kg

i.p.)

szérum húgysav-szint (mg/dl)

Hányados N

Saline

127±0,11

1

8

Probenedd

10

1 $8±0,31

1,45

5

100

0,79±0,14*

0,62

4

Benzil-hidrokloro-tiazid

10

1,15±0,16

031

5

1 .példa szerinti hatóanyag

10

030±0,08*

0,71

5

Eltérés a Saline-tői

D példa

Hipotendós hatás

4 napon keresztül napi 100 ml/kg testsúly per os 1. példa szerint előállított hatóanyag adagolásával csökkentjük spontán hipertenziós patkányok szisztolés vérnyomását. A kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja:

szisztolés vér(mmHg)

Szív

(ütés/min)

N

Saline

178±33

403±13

3

1. példa szerinti hatóanyag (100 mg/kg, p.o.x4nap)

158±33

417± 9

3

*: Eltérés a Saline-től, p< 0,05

E példa Akut toxidtás

Az 1. példa szerint előállított hatóanyag 2500 mg/kg testsúly per os adagolással nem pusztítja el az ICR-törzsbeÜ egereket.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű szulfamoi-benzoesav-származácok előállítására, a képletben

Rt jelentése klóratom, vagy fenoxicsoport,

R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy metilén-dioxicsoport, azzal jellemezve, hogy 01) általános képletű szulfamoil-benzoesavat, vagy annak reaktív származékát (III) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk kondenzálószer jelenlétében, a képletekben Rj és R2 jelentése a tárgyi kőiben megadott.

2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű szulfamoU-benzoesav-származékot, a képletben Rí és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű, gyógyszerészeti segédanyaggal, vagy gyógyászatban alkalmazható hordozóanyaggal keverünk össze, és a kapott keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4

2 db rajz