194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.199

2

olyan (VIH) általános képletû vegyületek előállítása, ahol n értéke 2:

A reakciót a h) reakció vázlat szemlélteti [a képletekben R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport].

A (XXVI) és (XXVII) általános képle tű vegyületek reakcióját oldószerben, így alkanolban (például metanolban, etanolban vagy propanolban), vagy oldószer nélkül folytatjuk le, 40-150 °C hőmérsékleten való melegítéssel.

A kapott (XXVIII) általános képletű vegyületet ismert módon, például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a (VIII—1 ) általános képletű vegyületté. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (XXVIII) általános képletű vegyületek a 201.771. és 219.169.számú japán közrebocsátási irat szerint, vagy ezekkel analóg eljárásokkal szintén előállíthatók.

4.b) Az olyan (VIII) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 1, előállíthatók például a 219.169. számú japán közrebocsátási irat, vagy ezzel analóg eljárás szerint.

A következő példák, referencia-példák és kísérleti példák találmányunkat szemléltetik, de nem korlátozzák.

1. példa

5

10

15

20

5-(4-Hidroxi-benzil)-2,4-tiazoIidindion (9,4 g) N,N-dimetil-formamidban (80 ml) készített oldatához hozzáadunk 60%-os olajos nátrium-hidridet (3,4 g) és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakdódegyhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4-(klór-metil)-2-fenil-oxazol (9,6 g) N.N-dimetildbrmamidban (20 ml) készített oldatát. Az így kapott reakdóelegyet 1 órán át keverjük 70 °C hőmérsékleten, majd /ízbe öntjük és a vizes reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk,szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így az 5-f4- -(2-fenil-4- olazolil-metolxi) -benzil] -2,4-tiazolidindiont (9,1 g, 47,4 %) kapjuk. A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 188-189 °C.

Elemanalízis a C20Hi6N2O4S összegképlet alapján: számított: C% 63,15, H% 4,24, N% 7,36,

talált: C% 63,19, H% 4,16, N% 7,23.

2—9. példa

Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt vegyületeket.

25

I. táblázat

A példa száma

R1

R2

X

0pTc)

Az átkristályosítás Kitermelés oldószere (%)

2.

fenil

H

S

164-164

ace ton-hexán

403

3.

c3h7-H

0

114-115

etanol

353

4.

ch3

H

s

181-182

metanol-diklór-metán

39,7

5.

ch3

H

0

192-193

metanol-diklór-metán

283

6.

fenil

ch3

0

162-163

etil-acetát-hexán

79,0

7.

3-piridil

H

s

205-206

metanol

12,6

8.

4-piridil

H

s

209-211

metanol

393

9.

benzil

ch3

0

258-260

metanol

28,9

10. példa

60%-os olajos nátrium-hidridet (1,32 g) hozzáadunk 5-(4-hidroxi-benzil)-2,4-tiazolidmdion (3,35 g) N,N-dimetil-formamidban (30 ml) készített oldatához, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4-{klór-metil)-2-(l -metil-dklohexilj-oxazol (33 " g) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, vízbe öntjük és a vizes reakcióelegyet etil-aoetáttal extraháljuic. Az etil-ao Mtos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szili - kagél oszlopon (70 g) kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát (2:1, térf/térf) elegy ével végzett eluálás után az 5- 4-{2-(l-metil-dklohexil)-4-oxazolil-metoxi]-benzil - -2,4-tiazolidindiont kapjuk olajként. A kapott olajos anyaghoz hozzáadjuk nátríum-2-etil-heXanoát izopropanolban készített oldatát (2 n, 3 ml), majd a kapott reakdóelegyet éterrel kezeljük. A kiváló

kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így az 5-4-{2-(l-metil-cilohexil)4-oxazolil-metoxi 1-benzil -tiazolidin. 2,4-dion-nátrium-sót (2 ß g 363%) kapjuk. Az anyagos nak metanolból való átkristályosítása után színtelen lemezeket kapunk, op.: 285-287 °C (bomlás). Elemanalízis a C2 ! H2 3 N2 04 SNa összegképlet alapján:

számított: C% 59,70, H% 5,49, N% 6,63, talált: C% 59,76, H% 5,56, N% 632.

11. példa

A 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5-[4-(2-dklohexil-4-tiazolil-metoxi)-benzil]-2,4-tia- 55 zolidindion-nátrium-sót. Kitermelés 20,4%. A terméknek metanolból való átkristályosítása után színtelen prizmákat kapunk, op.: 298-300 °C (bomlás). Elemanalízis a C2oH24N203S2Na összegképlet alapján:

számított: C% 56,59, H% 4£9, N% 6,60,

60 talált: C% 56,42, H% 5,02, N% 6,72.

6