194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 nősen előnyösek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok. Az alkilcsoportok tartalmazhatnak az a-helyzetben hidroxil csoportot. Amikor az (I), (1-1), (1-2), (1-3) és (Dl) általános képletekben L és M együtt kötést alkot, akkor a kötés két végén lévő szénatom kettős kötéssel kapcsolódik egym&hoz. Abban az esetben,ha L és M együtt kötést alkot, az (1) általános képle tű vegyület az (1-5) általános képlettel jellemezhető. Ha L és M egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, az (I) általános képletű vegyületet az (1—4) általános képlet ábrázolja. A (II) általános képletben Y jelentésében a halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a tiazolidingyűrűben savas nitrogénatommal rendelkeznek, bázisokkal sókat képezhetnek. Az ilyen bázisok sók gyógyászatilag elfogadható sók, így nátrium-, kálium-, alumínium-, magnézium- vagy kaldumsók. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a következő eljárások szerint állíthatjuk elő: Az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 1, vagy ezek sói, azaz az 0—1) általános képletű vegyületek vagy sóik [a továbbiakban ezeket együttesen (I—1 ) általános képletű vegyületeknek nevezzük] a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel vagy ezek sóival [a továbbiakban ezeket a vegyületeket együttesen (III) általános képletű vegyületeknek nevezzük] való reakdójával, majd a kapott termék kívánt esetben végrehajtott redukdójával állíthatók elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakdóját általában megfelelő oldószer és bázis jelenlétében folytatjuk le, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek képletében n értéke 1. Az oldószer lehet például dimetil-formamid, dime - til-szulfoxid, tetrahidrofurán, dimetoxí-etán. A bázis lehet például nátrium-hidrid, kálium-hídrid, nátrium-amid, nátrium-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid), kálium-alkoxid (például kálium-butoxid). A reakdót előnyösen úgy folytatjuk le, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületet 2 mól bázissal reagáltatunk, így a dián ont képezzük, majd 1 mól (III) általános képletű vegyületet adagolunk és így folytatjuk le a reakdót. A kondenzádós reakdót általában 0—120 °C, előnyösen 20-100 °C hőmérsékleten folytatjuk le és a reakdóidő általában 0,5-5 óra. Ha az említett reakdóban kiindulási vegyidéiként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében m értéke 1, olyan (I—1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében m értéke 1 és Z jelentése karbonilcsoport. Ha ezt a vegyületet redukáljuk, kívánt esetben előállítható az olyan (I—1 ) általános képletű vegyidet, amelynek képletében m értéke 1 és Z jelentése -CH(OH)-csoport. Az (1-2) általános képletű vegyületek vagy sóik [ezeket a vegyületeket a továbbiakban (1-2) általános képletű vegyületeknek nevezzük] redukcióval az (1-3) általános képletű vegyületekké vagy sóikká (a továbbiakban (1-3) általános képletű vegyületek] alakíthatók. A redukdó könnyen lefolytatható nátríum-bór-hidriddel oldószerben, így'alkanolban (például metanolban, etanólban, 2-propanolban, 2- -metoxi-etan ólban), kívánt esetben N J'J-dimetíl-formamiddal összekeverve. 1 mól 0-2) általános képletű vegyületre számítva 0,3-2 mól nátrium-bór■hidridet használunk. A reakdóhőmérséklet -10 °C és 100 °C közötti, a reakdóidő 0,5-5 óra. Az (1—3) általános képletű vegyületek oxidádóval az (1-2) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Az oxidádós reakdót könnyen lefolytathatjuk aktíváit DMSO-oxidádóval, amelyben dimetd■szulfoxidot (DMSO) és elektrofil reagenst [például ecetsavanhidridet, diciklohexil-karbodiimidet (DCC), f rszforpentoxidot] használunk, vagy krómsavas oxidációval. Az aktíváit DMSO-oxidádót egy DMSO-ban oldott elektrofil reagensnek, így ecetsavanhidridnek, DCC- nek vagy foszfor-pentoxidnak (kívánt esetben benzollal, piridinnel, éterrel összekeverve) az adagolásával folytatjuk le. A dimetil-szulfoxidot általában hagy feleslegben alkalmazzuk, a reakdóhőmérséklet az alkalmazott elektrofil reagenstől függően —10 °C és 60 UC közötti, a reakdóidő 1-30 óra. A krómsavas oxidádót lefolytathatjuk Jones-reagenssel (króm-1 rioxid/kénsav/aceton), ecetsavas króm-trioxidban, piridines króm-trioxidban vagy diklór-metános, előzetesen készített króm-trioxid/piridin-komplexben. Az 0-3) általános képletű vegyületre számítva általában 0,5-2 ekvivalensnyi mennyiségű króm(VI)-iont használunk. A reakdóhőmérséklet -10 °C és 60 °C közötti, előnyösen 0-30 UC, a reakdóidő 0,5—5 óra. Az L és M helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, azaz az (1—4) általános képletű vegyületek [a továbbiakban egységesen 0—4) általános képletű vegyületek] a b) eljárás élteimében előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületeknek vagy sójának [a továbbiakban egységesen (ÍV) általános képletű vegyületek] a hidrolízisével. A h drolízist általában megfelelő oldószerben folytatjuk le víz és ásványi sav jelenlétében. Oldószerként általában alkoholokat (például metanolt, etanolt, propánéit, 2-propanolt, butanolt, izobutanolt, 2-metoxi■etanolt), dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, dioxánt, dimetoxi-etánt használunk. Az ásványi sav például hi drogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, mennyisége 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva 0 1-10 mól, előnyösen 0,2—3 mól. A vizet általában nagy feleslegben alkalmazzuk. A reakdót általában melegítés közben folytatjuk le, a reakdóhőmérséklet rendszerint 60-150 °C. A reakdóidő általában néhány órától tízegynéhány óráig terjed. Az (1—5) általános képletű vegyületeket vagy sóikat [a továbbiakban (1-5 általános képletű vegyületek] a c) eljárás szerint előállíthatjuk az (V) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal [a továbbiakban együttesen (VI) általános képletű vegyületek] végrehajtott reakdójával. A reakdót általában oldószerben folytatjuk le mrgfelelő bázis jelenlétében. Oldószer/bázis-rendszerként olyan megfelelő rendszereket alkalmazunk, amelyikben az oldószer például alkanol (például metanol, etrnol, propanol, 2-propanol, butanol, izobutanol, 2-netoxi-etanol), dimetil-formamid, dimetil-szulfo>id, szulfolán, acetonitril, dioxán, dimetoxi-etán vagy ecetsav, és a bázis például egy amin (például pirro’idin, piperidin, morfolin, piperazin,dietil-amin,diizopropil-amin, trie til -amin), nátrium-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid), kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid vagy káilum-194.199 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
