194199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.199 2 visszafolyatáí közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és ■ visszamaradó anyaghoz 300 ml vizet és éter (300 ml)/hexán (100 ml) elegyet adunk. A kapott reakdóelegyet 10 perdg keverjük szobahőmérsékleten, mrqd a 4-(4-ecetamido-fenoxi-acetU>5-metil-2-fenil-oxazol kiváló kristályait szűréssel kinyerjük. Etán ólból való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 175-176 °C. Elemanalízis a C^HnNjO* összegképlet alapján: számított: C% 68,56, H% 5,18, N% 8,00, talált: C% 6833, H% 5,15, N % 8J05. 2) Az 1) lépés szerint kapott 4-(4-acetamido-fenoxl-acetil)-5-metil-2-fenil-oxazolt (73 g) metanolban (80 ml) szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz jéghűtés közben részletekben nátrium-bór-hidridet (810 mg) adunk. A reakdóelegyet 30 perdg keverjük. A kapott reakdóelegyhez ecetsavat (2 ml) adunk és az oldatot vízbe öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a 4-[2-hidroxi -2 -(5 -metil -2 -feni] -4 -oxazolil)-etoxi ]-ace tanilidet (63 g, 90,7%). Etil-acetátból való átkristályosítás után színtelen tükristályokat kapunk, op.: 166-167 °C. Elemanallzis a C20H2 oN204S összegképlet alapján: számított: C% 68,17, H% 5,72, N% 795, talált: C% 6826, H% 5,65, N% 8,11. 3) 4-[2-Hidroxi-2-(5 -metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-acetanilid (11 3 g ), 4 n kálium-hidroxid (100 ml) és etanol (100 ml) elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet vízbe öntjük, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk, így kapjuk a 4 j2-(hidroxi-2-(5 -metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-anilint (9,7 g, 96,0%) színtelen prizmákként, op.: 139-140 C. Elemanalizis a Ci »Hi8N203 összegképlet alapján: számított: C% 69,66, H% 5,85, N% 9,03, talált : C% 69,43, H% 5,76, N% 8 95. 4) 4-[2-Hidroxi-2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-anilint (183 g) feloldunk metanol (50 ml) és aceton (150 ml) elegyében és a kapott oldathoz hozzáadunk 47%-os vizes hidrogén-bromidoldatot. A kapott reakdóelegyhez legfeljebb 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetiük nátrium-nitrit (43 g) vízben (10 ml) készített oldatát. Az így kapott reakdóelegyet 15 perdg keverjük 5 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk metil-akrilátot (30,4 g) és 38 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakdóelegyhez réz(I)-oxidot (2,0 g) adunk erélyes keverés közben kis részletekben és a reakdóelegyet addig keverjük, míg a nitrogéngázfejlődés befejeződik. A kapott reakdóelegyet bepároljuk,a viszszamaradó anyagot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a metil-2-bróm-3-4-[2- -hidroxi-2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-fenü -propionátot nyers olajos anyagként (27,0 g, 983%). IR (nettó) cm'1:3300,1735. NMR 6 (ppm) CDCl3-ban: 2,40 (3H,s), 3j0 (1H, széles), 3,11 (lH.djd, J=14 és 7 Hz), 339 (lH,d4,j=14 és 7Hz), 3,68 (3H, s), 4,0-43 (3H,m), 5 j05 (lHjdjd, J=8 és 5 Hz), 60-7,2 (4Hyn), 7,4 (3H, m), 7 9 (2H, m). 5) A 4) szerint kapott olajos anyagot (27,0 g) feloldjuk etanolban (270 ml) és a kapott oldathoz tio-karbamidot (43 g) és nátrium-acetátot (48 g) adunk. A reakdóelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta] semlegesítjük. A kapott reakdóelegyhez vizet (300 ml) adunk, majd 30 perdg keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 2-Imin0-5- 4-[2-hidroxi-2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil) ■etoxij-benzi] 4-tiazolidinont (133 g, 54,0%). A terméket metanol/kloroform elegyéből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 238-239 °C Elemanalízis a C22H2 ,N304S összegképlet alapján: számított: C% 62,40, H% 5,00, N% 992 talált: C% 6224, H% 4,77, N% 9,79. 9. referenda-példa A 8. referenda-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket : 1 ) 4-(4-acetamido-fenoxi-acetil)-23-dimetil-oxazolop.: 223-224 °C,kitermelés 559%-2) 4-[2-(2 3 -dimetil4-oxazolil)-2-hidroxj-etoxi]-a<etanilid,op.: 157-158 °C,kitermelés 932%. 3) 4-[2-(2 3-dimetil4-oxazolil)-2-hidroxi-etoxil-anilin, olajos anyag, IR (nettó) cm'1: 3300 (széles), kitermelés 99,1%. 4) 2-imino-5- 4-[2-hídroxi-2 3 -dimetil4-oxazolil)-eioxij-benzil 4-tiazolidinon, op.: 238-239 °C,.kitermelés 54,0%. 10. referen da-példa 1) 4-(Klór-metil)-5-metil-2-fenil-oxazol (12,0 g), p hidroxi-acetanilid (13,1 g), kálium-karbonát (16,6 g) és dimetil-formamid (150 ml) elegyét 3 órán át 110 °C hőmérsékleten keverjük és vízbe öntjük. A vizes reakdóelegyet etil-acetáttal extraháljuk és az etü-aoetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és be pároljuk, így kapjuk a 4-(5-metil-2-fenil- 4-oxazolil-metoxi)-acetanilidet (18,0 g, 95,7%). Etanolból való átkristályosítás után színtelen lemezeket kapunk,op.: 154-155 °C. Elemanalízis a Ci9HiSN203 összegképlet alapján: számított: C% 70,79, H% 5,63, N% 8,69, talált: C% 70,67, H% 537, N% 838. 2) Az 1) lépés szerint kapott 4-(5-metil-2-fenll4- <>xazolil-metoxi)-acetanilid (173 g)4 n káliurn-hidroxid-oldat (150 ml) és etanol (150 ml) elegyét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd eredeti térfogatának mintegy felére pároljuk be. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 4-, (5-metil-2-fenil4-oxazolil-metoxi)-anillnt (14,7 g, 96,7%). Etanolból való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk,op.: 129—130 °C. Elemanalízis a Ci 7 ti, 6hl202 összegképlet alapján: számított: C% 72,84, H% 5,75, N% 999, talált: C% 72,79, H% 5,70, N% 9y87. 3) A 2) lépés szerint kapott 4-(5-metil-2-feni]4- ■oxazolíl-metoxi)-aniliflt a 8. referenda példa 4) és 5) lépésénél leírtak szerint reagáltatjuk, így a 2-irrdno-5-- f 4-(5 -metil-2 -fenil 4 -oxazoKl -me toxi)-benzil ]4-tíazoli<íínont. (11 8 g, 573%) kapjuk. Kloroform/metanol (legyéből való átkristályosítás után színtelen lemezeket kapunk, op.: 257-258 °C. Blemanalízis a C21 Hí 9N303S összegképlet alapján; számított: C% 64,11, H% 4,87, N% 10,68, talált: C% 64,16, H% 4ß0, N% 10,80. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
