194197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxa-és -tia-diazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.197 2 34. példa N-{2-Metil-3-{3-{l -piperidinfl-metil)-fenoxi]•propilJ-N ’-fenil -13,4-oxadiazol-2 3 -diamin A terméket 0,96 g (3 mmól)N-(2-Metfl-3-{3-(l-pipeiidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin-karboxamidból álltjuk elő a 29. példa analógiájára és a terméket izoláljuk. Termelés: 0,61 g (48%), op.: 116“C (acetonitril). Analízis a C24H3iNs02 képlet alapján (mólsúly: 4213): számított: C 68,4%, H7,41%, N16,6%, talált: C68,0%, H7,22%, NI6,6%. 35. példa N-£2-Hidroxi-3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-13,4-tiadiazol-2 3 -diamin A cím szerinti terméket 0,68 g (2 mmól) N-í2-hidroxi-3-(3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin•karbotiamidból kapjuk a 29. példa szerint és a vegyületet izoláljuk. Kitermelés 0,48 g (55%), op.: 150— -152°C (acetonitril). Analízis a C2 3H29Ns02S (439,6 mólsúly) alapján: számított: 0 623%. H6,65%, N 15,9%, talált: C 62,7%, H637%, N16,l%. 36. példa N-Metil-N’- 3-[3-(L-piperidinil-metil.)-fenoxi]-propil-13,4-tiadiazol-23-diamin I38 g (4 mmól) N-metil-N’-(3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -1,2-hidrazin-dikarbo-tiamidot 30 ml etanolban 2 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítünk és rövid ideig forralunk. A kiváló kenetet aktívszén segítségével forrón leszűrjük, a szűrletét bepároljuk és preparatív vékonyrétegkromatográfíásan tisztítjuk. Termelés: 03 g (55%)színtelen hab. C18H27N5OS (mólsúly 3613) 1H-NMR (DMSO-D6, TMS): 6 1,1 -1,7 (m) (<CH2)3 - 6H, 138 (m) (-CH2-) 2H, 2,1-2,4 (m) (-(CH^-) 4H, 2,74 (d) (N-CH3) 3H, 3,1-3,6 (m) (N-CH2-) 2H, 335 (s) ( N-CH2-) 2H, 3,98 (t) (-0-CH2-) 2H, 63-7,4 (m) (aromás-H, ( NH)2 (D20-dal helyettesíthető)) 6H. 37. példa * N-Etil-N’-Í3-[3-(l -piperidiníl-metil)-fenoxi]- . -propilj-13,4-tiadiazol-2 3-diamin 1.64 g (4 mmól)N-etil-N’-{.3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-l 2-hidrazin-dikarbo-tio-amidot 30 ml etanolban reagáltatunk a 36. példa szerint és izoláljuk. Termelés: 1,1 g (színtelen hab, 73%), op.: 102- —104°C. Analízis a C2 9 H39NS OS (mólsúly 3753) képlet alapján: számított: C 603%, H7.78%, N 18,6%, talált : C 60,6%, . H 7 37%, N 18,4%. 1 H-NMR (DMSO-d6, TMS): 6- 1,13 (t) (-Ç-CH3) 3H, 1.1 -1.7 (m) «CH,),-) 6H, 138 (m) ( CH2-) 2H, 2,1-2,4 (m) «CH,),.) X4H, 23-3.6 (m) ((N-CH2-)2) 4H, 335 (s) (N-CH2 ) 2H, 338 (t) (-0-CH2-) 2H, 63-7,4 (m) (aromás-H,. (fclH^ (D20-dal helyettesíthető) 6H. ^ Ha analóg módon N-ciklohexil-N’-[3-j3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil } -1,2-hidrazin-dikarbo-tio-amidot reagáltatunk, akkor a 42. példában leírt vegyülettel azonos terméket kapunk. 38. példa N-Benzoil-N’-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-13,4-tiadiazol-2 3 -diamin 2,61 g (5 mmól) N-benzoil-N’-[3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj -12-hidrazin-dikarbo-tio-amid-hJdrokloridot 50 ml etanolban melegítés közben oldunk és 2 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítünk'. Az oldatot rövid ideig forraljuk és a kivált ként leszűrjük, ammónia-oldattal a terméket kicsapjuk és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Termelés: 1,65 g (73%), op.: 184-186 °C (etanol). Analízis a C24H29Nj02S képlet alapján (451,6 mólsúly): számított: C633%, H6,47%, N153%. talált: C 633%. H 6,45%, N 15,4%. 39. példa N-Benzoil -N ’-[2 -hidroxi-3-[3-(l -piperidinil -metil)-tenoxij-propilj-l 3,4-tidiazol-23-diamin 0,68 g (2 mmól) N-{2-hidroxi-3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-hidrazin-karbo-tio-amidot 20 ml tetrahidrofuránban 033 g (2 mmól) benzoil-izo-tio-cianáttal elegyítünk és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A tetrahidrofurán lepárlása után a szilárd maradékot éterrel mossuk, 30 ml etanóllal melegítés közben oldjuk és 1 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. A kivált ként leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és az olajos maradékott preparatív vékonyrétegé kromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 0,18 g színtelen hab (19%). C2 4 H2 9 N, 03 S (mólsúly 467 fi).. 40. példa N-(l-Me til-etil)-N’-{3-[3-(l-piperidinil-me til)fenoxi J-propilí -13.4-tiadiazol-2 3 -diamin 1,63 g (4 mmól) N-(l -metil-etilj-N1 -{3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino-tioxo-metil}-hidrazin-karboxamidot 10 ml foszforoxikloridban gyenge visszafolyatás mellett 1 óra hosszat keverünk. A reakdóelegyet ezután 300 ml jeges vízbe öntjük és koncentrált ammónia-oldattal pH=9-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. Az analízis-értékeket a III. táblázat tartalmazza. 41. példa N-Butil-N ’43-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-13,4-tiadiazol-2 3 -diamin Az előállítás a 40. példa szerint történik N-butil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
