194197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxa-és -tia-diazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 összesen S mg-1 g/nap, előnyösen 5-250 mg/nap a beteg állapotától függően. Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségtől, méghozzá annak függvényében, hogy az egyén hogyan viszonyul a hatóanyaghoz, illetve milyen a kikészítési forma, az adagolás időpontja, illetve intervalluma. Vannak esetek, ahol a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebb is elegendő, más esetekben viszont a fenti határt kell túllépni. A találmány további részleteit az alábbi példákon szemléltetjük. Az 1-4. példa a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítására vonatkozik. Az 5-28. példákban a (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítását írjuk le. A 29—70. példák a (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkoznak. 1. példa N-(3-[3-( 1 -Pi peridinil -metil>fenoxi ]-propiljhidrazin -karboxamid előállítása 10,0 g (40 mmól)3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-1-propánamin 200 ml abszolút éterrel készített oldatához szobahőmérsékleten lassan 6,3 g (40 mmól) klór-hangyasav-fenilésztert csepegtetünk. Egyidejűleg az észter második felével együtt 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxid 16 ml vízzel készített oldatát is hozzácsepegtetjük. Egy óra hosszat keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. Az éterfázist mossuk,nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml etanol és éter 1:1 arányú elegyében felvesszük és 0°C hőmérsékleten a termék teljes kicsapódásáig száraz sósavgázzal kezeljük. Termelés: 13 g N- 3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-gropil -karbaminsav-fenilészter-hidroklorid.Op.: 144X. , Analízis a C22H28N203 x HC1 képlet alapján (mólsúly; 404,9): számított: C 65,3%, H732%, N6,92%, talált: 0 65,2%, H 6,97%, N7,09%. 13 g (32 mmól) így kapott észtert 4,5 ml (32 mmól) trietilamin hozzáadása közben 100 ml etanolban oldunk, 15 g (0,3 mól) hidrazinWdráttal elegyítünk és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, hidrazin•hidrát feleslegével ledesztilláljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, ammóniával telített metilénklorid). Termelés 7 g színtelen olaj (72%). Analízis a ClíH26N402 képlet alapján (mólsúly: 306,4): ? _______ 1H-NMR (CDCI3 ; TMS)í= 1,3-1,7 (m) (-CH2 )3-) 6H, I97 (m) (CH2-) 2H, 23-23 (m) (-(CHíV) 4H, 3,1-3,7 (m) ( N-CH2-, -NH2 (D20-dal helyettesíthető) 4H, 3,37 (s) (CH2-) 2H, 4,00 (t) (0-CH2 -) 2H, 634 (t) NII (DjO-dal helyettesíthető) 1H, 6,6-73 (m) (aromás-H, NH (D2O-val helyettesíthető)) 5H. 2. példa N-(2-Metil-3-[3-(l -piperidinil-m'etil)-fenoxi]-pripil)J•hidrazin -karboxamid 23 g (8 mmól) 2-metil-3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxij-1-propánamin 20 ml etanollal készített oldatát 19 g (8 mmól) difenil-karbonáttal keverjük 12 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 4 g hidrazin-hidráttal elegyítjük és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az Izolálást az 1. példa szerint végezzük. Kitermelés: 1,1 színtelen olaj (43%). C,7H27N402 (mólsúly 319,4) 1H-NMR (CDClj ; TMS):Ő= 133 (d) (-CH3) 3H, 13- -1,7 (m) (-(CH2)3-6H, 3,40 (s)(-CHa-)2H,3JB6(d) (-O-CHj -) 2H, 6,40 (t) NH (D2 O-dal helyettesíthető) 1H, 6,67-73 (m) (aromás-H NH (D2O-dal helyettesíthető) 5H. 3. példa N-{3 -[3 -( 1 -pipe ri din il -me til )-fen oxi ]-propilj-hi drazin - -karbo-tio-amid 49,7 g (O3 mól) 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-1-propánamin 200 ml etanollal készített oldatát intenzív keverés közben 200 ml etanolból és 200 ml kéndioxidból álló elegybe csepegtetjük és éjjel továbbkeverjük. A kéndioxid elpárologtatása után az etanolos szuszpenziót 30 g (031 mól) metiljodiddal elegyítjük és addig keverjük, amíg teljesen fel nem oldódik. Ezután bepároljuk 200 ml-re, hozzáadunk 50 ml hidrazin -hidrátot és szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk. A keletkezett kristályos anyagot leszívatjuk és hideg etanollal mossuk. Termelés: 51 g (79%). Analízis a CiéH26N4OS képlet alapján (mólsúly 3223): számított: C 69,6%, H 8,13%, N 17,4%, talált: C 59,4%, H 8,04%, N 173%. Op.:116°C (etanol). 4. példa N-[2-Hidroxi-3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-hidrazin-karbo-tio-amid 397 g (15 mmól) l-amino-3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-2-propánok a 3. példa analógiájára reagáltatunk. Az oldat bepárlása után ?z olajos maradékot vízzel többször digeráljuk, centrifugáljuk, szárítjuk és éterrel kristályosítjuk.Termelés:23 g (67%). Analízis a Ci6H2 6N402S képlet Sápján (mólsúly 3383): számított: C563%, H7,74%, N 16,6%, talált: C 56,6%, H 7,65%, N 16,6%. 5. példa N-Metil-N’- 3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-13-hidrazin-dikarbo-tío-amid 1,62 g (5 mmól) N- 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil -hidrazin-karbo-tio-amidot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0,44 g (6 mmól) metiHzotíocianáttal elegyítünk és szobahőmérsékleten éjjel állni hagyjuk. A kicsapás teljessé tételére az elegyet éterrel elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, éténél mossuk és etanolból átkristályosftjuk. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze. 194.197 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
