194197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxa-és -tia-diazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.197

2

A találmány tárgya eljárás 3,4-diazol-származékok és a vegyöleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új 3,4-diazoI-származékok igen szelektíven hatnak a hisztamin-H3-receptorokra, ezért a találmány szerint előállított vegyiüeteket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatjuk. A gyógyászatban már használatosak fekélyellenes szerként a Cimetidin és a Ranitidin. A Cimetidin és Ranitidin felezési ideje azonban viszonylag rövid. Ezért szükségessé válik, hogy a tablettákat naponta többször 160-300 mg dózisegységekben adagoljuk terápiásán meghatározott formában. Dymódon igény van olyan Ulcus-ellenes szerekre, amelyek hosszabb ideig hatnak és/vagy hatásosabbak, mint a Cimetidin és a Ranitidin. A találmány szerint előállított vegyületek specifikus H2 -antagonisztikus hatásuk alapján gátolják a gyomorsav-elválasztást, hogy ha ezeket hisztamin-a gonistákkal stimuláljuk. (Lásd Ash és Shild, „Brit. J. Pharmacol. Chemother”, 27, 427 (1966) és Black és társai: ,.Nature”, 236, 385 (1972) című irodalmi helyeket.)

Ezen vegyületek farmakológiai hatását a 2.734.070 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt módszerek módosításával lehet kimutatni perforált patkány-gyomornál, vagy kimutatható tengerímalac-pitvaron is a pAj -értékek meghatározásával (in vitro). (Lásd Ariens, Molec. Pharmac., 1. kötet, Academic Press, New York (1964) című irodalmi helyet.)

Továbbá a H2-antagonists hatást éber Heidenhain-Pouch-kutyákon is kimutathatjuk (Blade és társai: „Nature” 236, 385 (1972)), valamint Black és társai módszere szerint éber tisztulás macskákon is..

Az új vegyületek továbbá an tagonizálják a tengerimalac izolált jobb pitvarának kontrakciói frekvenciájára gyakorolt hisztamin-hatást, de nem befolyásolják az izolált sima gyomoibél-traktus izmainak hisztamin indukálta kontrakcióit, hogyha ezeket H2 -agonisták hívták elő. Mivel a hisztamin-H2-receptorok inhibitorai mind a bazális gyomoisav-szekrécióra vonatkozóan, mind pedig a gasztrinnal.hisztaminnal, metakölinnal vagy táplálás útján indukált gyomorsav-elválasztás vonatkozásában is gátló hatássd rendelkeznek, ezért alkalmazható a fehérjeeredetű fekélyek ellen, amelyeket a túlzott gyomorsav-elválasztás idéz elő, valamint a gyomorsav-túltengéses gasztritisz terápiájában is.

Célul tűztük ki tehát olyan új hisztamin-H2 -receptor-inhibitorok előállítását, amelyek jobban vagy hosszabban tartóan hatnak. A találmány szerint tehát új (I) általános képletű 3,4-diazol-származékokat állítottunk elő - ahol

R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük 1-4 szénatomos egyenes-láncú alkilcsoport, vagy

R1 és R1 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak . adott esetben egyszer vagy kétszer 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-7 tagú, 1-2 nitrogéntartalmú vagy 1 nitrogén- és 1 oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített, heterociklusos gyűrűt képeznek, _______

A jelentése (CHjV, -CH2-CH(CH3>-CH2-, ■CHj-CHCH-CHj- vagy -CH2CH(OHKH2 -csoport, ahol

n jelentése 3 vagy 4,

X oxigén- vagy kénatom,

R3 hidrogénatom és

R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alldl-, 5 -6 szénatomos dkloalldl-, benzQ-,

S

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal lehet szubsztituálva, vagy

R3 és R4 mindkettő hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.

Az (1) általános képletben

R1 és R2 azonos vagy különböző lehet és jelentése egyenes láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport;

R1 és R3 azonban a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, képezhet adott esetben egyszer vagy kétszer 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-7 gyűrűtagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt is; ez a gyűrű adott esetben további heteroatomot is tartalmazhat, például egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, az így definiált 5—7 tagú heterociklusos gyűrűre példa a pirrolidin-, pi peridin - vagy homopiperidin-gyűrű;

előnyös heterociklusos gyűrűk, amelyek további heteroatomokat tartalmaznak, például a piperazinvagy morfolin-gyűrű;

ha a heterociklusos gyűrj! egyszer vagy kétszer szubsztituált, akkor a szubsztituens 1—3 szénatomos alldl-, előnyösen metilcsoport, így például a pirrolidin-, piperidin- vagy homopiperidin-gyűrű, a 2-, 3- vagy 4-helyzetben vagy egy kétszeres szubsztitúció esetén a 2ß- vagy 2,5 -helyzetben lehet metilcsoporttal szubsztituál va;

előnyös szubsztituált heterociklusos gyűrű például a 3-metil-pirrolidin-, 3-metil-piperidin-, 4-metil-piperidin- vagy 3^-dimetil-piperidin-gyűrű, különösen előnyös a 3-metil-pirrolidin- és 3-metil-piperidin-gyűrű,

A jelentése -(CHA-, -CH2-CH(CH3 >CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2- vagy -CH2-CH(OH>CH2-csoport,

ahol

n jelentése 3 vagy 4,előnyösen 3,

X jelentése oxigén- vagy kénatom, előnyösen kénatom.

R3 és R4 lehet szintén azonos vagy különböző, előnyös, ha

R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, például izo- vagy n-propil-, etil- vagy metilcsoport, különösen metilcsoport; továbbá 5-6 szénatomos dkloalkilcsoport, például ciklopentil- vagy dldohexilcsoport, vagy benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport; a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy adott esetben halogénatommal helyettesített;

A találmány szerint előállított vegyületek közül

előnyös az a csoport, amelyben

R1 és R2 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen

metilcsoport és

A, X, R3 és R4 jelentése a fenti.

A találmány kiterjed az (1) általános képletű vegyületek valamennyi aztereoizomeijének és hidrátjának előállítására is.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő,hogy

a) R , R2 és A helyén a fent megadott jelentésű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R3 jelentése íüdrogénatom, R4 jelentése egyenes^ vagy elágazőláncú 1-6 Kénatom« alkil- 5—6 szénatomos dkloalkil-, benzií , benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált és X jelentése oxigén- vagy kénatom - előállítására egy (II) általános képletű vegyületét, ahol