194195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok és gyógyászati készítményeik előállítására

1

194.195

2

Jó antlbakteriálij hatásuk vagy könnyű előállithatóságuk, vagy mindkettő miatt az olyan (I) általános képletű vegyületek előnyösek, melyek képletében B jelentése -NH-C(0)-R|3 általános képletű csoport, melyben Rt 3 jelentése metíl-csoport.

Előnyösek az (E) általános képletű vegyületek.

Különösen előnyös nagy antibakteriális hatása miatt az (?>N-[3-[4-(l -hidroxí-etil)-fenil]-2-oxo-5-oxazoli dinil -metil ]-a cetami d.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, egy Ri3COC1 általános képletű savldoriddal, vagy egy (Rí 3CO)j 0-általános képletű savanhidriddel vagy egy R13 COOH általános képletű karbonsavval — ahol R13 jelentése a fenti — reagáltatunk egy megfelelő, a reakciót előnyösen befolyásoló ágens, célszerűen egy bázis jelenlétében, majd

a) egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (VI) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom, R, 3 jelentése a fenti, elkülönítünk, vagy

b) egy kapott olyan (VI) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidrogénatom, és R(3 jelentése az előbbi, egy (R23C0)20 vagy (R23_C0)20 általános képletű anhidriddel, ahol R23 és R2 3a jelentése a fenti, egy szerves sav, például metánszulfonsav jelenlétében, vagy egy R23COOH vagy R23aCOOH kúp letű karbonsavval reagáltatunk egy kapcsolószer, előnyösen metánszulfonsavanhidrid jelenlétében, vagy

c) egy kapott olyan (VI) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidrogénatom, R)3 jelentése az előbbi, ezüst-(trifluor-acetáttal) és jóddal reagáltatunk, majd az így kapott A helyén jódot tartalmazó származékot elválasztjuk, és kívánt esetben az A helyére palládium jelenlétében egy trialkilszililalkinnel, majd lúggal egy megfelelő alkinilcsoportot viszünk fel,

majd adott esetben

i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállí-I

tására, melyek képletében A jelentése NO-CHR23 csoport, álról R23 jelentése a fenti, egy b) lépésben kapott acilezett terméket egy fém-bórhidriddel reagáltatunk, vagy

ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében A jelentése -C(=NR7)R23, ahol Rj 3 jelentése a fenti, egy b) lépésben keletkezett acilezett terméket hidrazinnal reagáltatunk, majd a kapott hidrazonterméket - előnyösen egy savhalogeniddel vagy egy savanhidriddel - megacilezünk, egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amln vagy 4- -dimetilamino-piridin katalitikus mennyisége jelenlétében, vagy

iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előál-I

lítása, melyek képletében A jelentése R23CH-NH3 csoport, egy b) lépésben keletkezett acilezett terméket hidroxilaminnal reagáltatunk és a kapott, A helyén -C(=N-OH)R2 3 általános képletű csoportot, ahol R23 jelentése a fenti, tartalmazó vegyületet előnyösen palládium-csontszén katalizátor jelenlétében re - dukáljuk,

majd kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk, vagy egy só formában keletkezett terméket sójából felszabadítunk.

A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek egy meg5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

felelő gyógyászati hordozóanyagot és legalább egy (I) általános képletű hatóanyag antibakteriálisan hatékony mennyiségét tartalmazzák.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek legalább egy ldrális centrummal rendelkeznek, így legalább két sztereoizomer, illetve ezek keveréke formájában fordulnak elő. A találmány az (I) általános képletű vegyületek fi izomerjeire és a d és fi Izomer keverékét tartalmazó keverékre vonatkozik. További királis centrumok jöhetnek létre az A és/vagy B csoportokban is, és a találmány szerint az összes lehetséges sztereoizomert, illetve ezek keverékét is előállíthatjuk.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyidet fi sztereoizomerjét az (I”) általános képlet jelöli.

Az (I) általános képletű vegyületek szintézisét az

1. ábrán mutatjuk be.

Az ábrán lévő Rz csoport jelentése 4-tolil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy halogénilkil-csoport, például (trifluor-metil)-csoport lehet.

Az A csoport jelentése hidrogén- vagy halogénatom lehet.

A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű szulfonészterekké alakíthatjuk egy megfelelő szulfonil-halogeniddel vagy szulfonsav-anhidriddel való reakcióval egy szerves oldószerben, bázis jelenlétében vagy egy bázikus oldószerben, például piridinben. Szerves oldószerként dioxán, bisz (2-metoxi-etil)-éter, N,N-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetil-acetamid (DMAc), acetonitril vagy tetrametilén-szulfon használható. Bázisként trietil-amint, N-metil-morfolint, tributil-amint vagy egy heterociklikus bázist alkalmazhatunk.

A (III) általános képletű vegyületek nátrium-, kálium-, lítium-, cézium- vagy rubídium-azidokkal reagálta that ók egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetif-formamidban, N-metil-pirrolidonban, N,N-dimetil-acetamidban, szulfolánban, dimetil-szulfoxidban, tetrametil-karbamidban, hexametil-foszforamidban (HMPA), egy megfelelő katalizátor, például 18-korona-6-éter (nátrium- és kálium-azid esetén) vagy 12-korona4-éter (lítium-azid esetén) jelenlétében. A reakciót 60-125 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70—90 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció végén a (IV) általános képletű ad dókat nyerjük.

A (IV) általános képletű azidokat bármely ismert módszerrel redukálhatjuk, például palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezhetjük. Az azidokat 13- -propánditiol segítségével egy bázis, például trietil-zmin jelenlétében is redukálhatjuk. Az aminná való redukciót hidrogén-szulfiddal és egy trivalens foszfor-vegyülettel, például trimetil-foszfinnal és trimetil-foszíinnal vagy merkaptánokkal, például merkapto-ecetsavval is elvégezhetjük.

Amennyiben az A csoport hidrogénezésnek vagy h drogenolízisnek ellenálló csoport, akkor a redukálást hidrogénezéssel is végrehajthatjuk. A redukciót egy oldószer, például etanol, metanol, 1,2-dimetoxi-etán, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy izopropanol jelenlétében hajthatjuk végre.

Az oldatot szobahőmérsékleten kevertethetjük a palládium-csontszén katalizátorral, majd a hidrogént bevezethetjük az oldatba atmoszférikus nyomáson egy üvegszűrőn keresztül. Néhány esetben a rédukcló exoterm.

Az 1,3-propánditiollal való redukciót metanolban

3