194194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.194 2 vollthatjuk el oldószer, például metanol, dimetil-formamid, ecetsav vagy ezek elegyének és egy katalizátor, például 10%-os palládium-csontszén vagy fekete palládium jelenlétében. A katalizátort 100-500 tng/1 millimól vegyület mennyiségben alkalmazhatjuk. A benziloxi-karbonil-csoportot úgy is eltávolíthatjuk, hogy a vegyületet ecetsavban oldjuk, azonos térfogatú, ecetsavban oldott 4 N hidrogén-bromidot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1-5 órán keresztül. Az N^-terc-butoxi-karbonil-csoportokat trifluor•ecetsawal való hidrolízissel távolítjuk el szobahőmérsékleten. ' A 2. reakcióvázlat szerinti módon azokat az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, melyek képletében A jelentése hidrogénatom vagy bármely, az előzőekben felsorolt csoport, kivéve ahol A jelentése R|ís(0)n és R, -.-NRjRio, ott R9 és Rt0 jelentése hidrogénaíomtól eltérő kell hogy legyen. L jelentése bármely előnyös, lehasítható csoport, például halogénatom, trifluor-metil-, (1—4 szénatomos alkil)-benzol-szulfonil-oxi-csoport. Az a) reakcióút szerinti eljárásban a (VII) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy aminnal reagáltatjuk egy oldószer, például etanol jelenlétében 50—150°C közötti hőmérsékleten. Amennyiben az amin vagy az oldószer alacsony forráspontú, a reakciót egy lezárt edényben végezzük és engedjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete elérje a kívánt hőmérsékletet. Oldószerként etanolt, dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont, tetrametilén-szulfont vagy hexametilén-foszforamidot alkalmazhatunk. A reakcióidő 1—24 óra közötti lehet. Amennyiben a (VII) általános képletű vegyület optikailag aktív (vagyis 1 -izomer), a termék is optikailag aktív lesz. A (VIII) általános képletű vegyület acilezését az 1. reakcióvázlat szerint végezhetjük. A (IX) általános képletű szulfonamidokat egy (VIII) általános képletű amin és egy szulfonil-halogenid reakciójával állíthatjuk elő egy bázis, például trietil-amin vagy egy bázikus oldószer, például piridin jelenlétében. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B jelentése -N(Ri 2)-C(0)-R,3, ahol R13 jelentése nem lehet -CH(OR16)ORi7 vagy -CHjNj csoport, a 3. reakcióvázlat szerinti módon állíthatjuk elő. A halogén-szulfonálást (különösen a klór-szulfonálást) a 3. reakcióvázlat i) reakcióútja mutatja. A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, klórszulfonsavhoz vagy fluorszulfonsavhoz adjuk, szobahőmérsékleten, oldószer jelenléte nélkül. A hőmérséklet 10—100 °C közötti lehet, előnyösen 15—35 °C hőmérsékletet alkalmazhatunk. Oldószerként klórszulfonsawal vagy fluorszulfonsavval szemben inert oldószereket, például szén-tetrakloridot, nitrobenzolt vagy egy fluorkarbont használhatunk, előnyösen azonban higítatlan, tiszta klórszulfonsavat vagy fluorszulfonsavat alkalmazunk. A (X) általános képletű szulfonil-kloridot vagy -fiuoridot ezután a 3. reakcióvázlat iái) reakcióútja szerinti módon reagáltathatjuk ammóniával, egy mono- vagy diszubsztituált aminnal, egy hidroxil-amin-származékkal vagy hidrazinnal, oldószerben, például tetrahidrofurában, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, bisz-(2-metoxi-etil)-éterben vagy dimetil-formamidban. A reakciót -20 — ♦ 40 *C hőmérsékleten, előnyösen -10 - ♦ 10 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (X) általános képletű szulfonil-kloridot vagy •fluoridot nátrium- vagy kálium-aziddal is reagáltathatjuk, aceton és víz elcgyében, így a (XII) általános képletű szulfonil-azidot nyerhetjük, mint azt a 3. reakcióvázlat ia2) reakcióútja mutatja. Aceton helyett más vízzel elegyedő oldószereket, például acetonitrilt, dimetil-formamidot, 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-szulfoxidot is alkalmazhatunk. A nátrium-azid vizes oldatát acetonhoz adjuk, az elegyet jégfürdőn hűtjük, hozzáadjuk a (X) általános képletű szulfonil-halogenidet és az oldatot engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni A reakciót —10 — + 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —5 - * 10 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (X) általános képletű szulfonil-ídoridokat számos módszerrel redukálhatjuk, mint azt a 3. reakcióvázlat ib) és ic) reakcióútja mutatja. Ha ecetsav, ecetsav-anhidrid és nátrium-acetát forró oldatához fém-cinket adunk, a (XIII) általános képletű S-acetátokat jó kitermeléssel kapjuk. A reakciót az oldat refluxhőmérsékletén hajtjuk végre, de úgy is eljárhatunk, hogy 50-120 °C hőmérsékletet alkdmazunk. \ szulfonil-halogenideket ecetsavban oldott cinkkel redukálva a (XIV) általános képletű merkaptánokat kapjuk. A redukciót úgy is elvégezhetjük, hogy egy jodidot, például trimetil-szilil-jodidot vagy trimetil-szilil-klorid és nátrium-jodid keverékét alkalmazzuk egy inert oldószert, például diklór-metánt, benzolt vagy toluolt használva. A reakcióelegyet ke vertet] ük, 0 -50 °C közötti hőmérsékletet, előnyösen 20 -30 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A redukció eredményeképpen a diszulfidot kapjuk, melyet ezután nátrium-bórhidriddel redukálunk egy alkohol, például metanol, mint oldószer jelenlétében. A diszulfidot egy ditio-threitollal vagy cinkkel és egy savval is redukálhatjuk. Végtermékként a (XIV) általános képletű merkaptánt kapjuk. Kívánt esetben a inerkaptánokat az Rj- L általános képletű halogenidekkel reagáltathatjuk, így a (XV) általános képletű szulfidokat kapjuk. A reakciót egy bázis, például kálium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy kálium-tere-butoxid jelenlétében hajthatjuk végre. Az alkilezést dimetil-szulfoxidban oldott nátrium-hidroxid használata mellett végezhetjük. A 3. reakcióvázlat szerinti reakciókat úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VI) általános képletű, mely képletben A jelentése hidrogénatom, vegyület ß-izomerjét alkalmazzuk kiindulási anyagként, így az előnyös C-konfigurációjú végterméket kapjuk (az előnyös konfigurációt a fentiekben már ismertettük). A 4. reakcióvázlat szerinti nitrálást úgy hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, egy ekvivalensnyi mennyiségű salétromsavat tartalmazó koncentrált kénsavba öntjük A nitrátot egy só, például kálium-nitrát formájában is hozzáadhatjuk. A nitráló elejét t kb. —5 °C-ra lehűtjük, 0 °C alatt tartjuk a (VI) általános képletű vegyület hozzáadása során, majd engedjük, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. A nitrálást —20 —+15 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük 30-180 perc idő alatt. A 4. reakcióvázlat szerinti nitrálás folyamán megfigyeltük, hogy a 2,4-dinitro-vegyület mellett orto-nitro-vegyület is képződik. Ezeket a vegyületeket preparatív kromatográfiás módon és/vagy kristályosítással választhatjuk el. Az orto-nitro-vegyületet na5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
