194194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.194 2 Injekció Injekcióként adható parenterális készítményt úgy állíthatunk elő, hogy 1,5 súly% hatóanyagot 10 XÍ% propilén-glikollal és vízzel keverünk össze. Az oldatot nátrium-kloriddal izotóniásra állítjuk be és sterilizáljuk. Szuszpenzió Orális kezelésre alkalmas szuszpenziót úgy állítunk elő, hogy annak minden 5 ml-e 75 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátriumkarboximetil-cellulőzt, 5 mg nátrium-benzoátot, l.Ogszorbit (U.S.P.) oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon. Felhasználhatóság ' A vizsgálatok azt jelzik, hogy a találmány szerinti új vegyületck gram negatív és gram pozitív baktériumokkal szemben biológiailag aktívak, többek között bétalaktainázt termelő Staphylococcus aureus fajokkal szemben is. Ezeket az anyagokat potenciálisan alkalmazhatjuk emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére, például légzési, gasztorinesztinális, genito-urináris és központi idegrendszeri megbetegedések, vér, intersztitinális folyadékok, puha szövetek és csont kezelésére is. Mint azt a 8. táblázat mutatja, az (I) általános képletű vegyületek in vitro antibakteriális hatást fejtenek ki. Staphylococcus epidermidis és Escherichia coli baktériumok esetén vizsgáltuk a 24-órás minimális inhibiciós koncentrációkat (MIC) Mueller -Hinton tápközegben a standard mikrohigitásos módszerrel (Conrath, Theodore B., Handbook of Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, 1972). Az in vitro teszteket a 92. példa szerinti vegyülettel is elvégeztük a fentiekben leírt módon, és úgy találtuk, hogy a vegyületet nem pusztítja el a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli törzseket. Ügy gondoltuk, hogy a 92. példa szerinti vegyidet más körülmények között vagy nagyobb koncentráció alkalmazása esetén fejt ki megfelelő hatást. Azt találtuk, hogy a vegyidet in vivo alkalmazva antibakteriálisan aktív (9. és 10. táblázat). A találmány szerinti vegyületek in vivo aktivitását a 9. és 10. táblázatban foglaltuk össze. Az in vívó hatékonyságot úgy határoztuk meg, hogy a vegyületekkel olyan egereket kezeltünk, amelyeket előzőleg intraperitoneálisan olyan mennyiségű mikroorganizmussal fertőztünk meg, amennyi a kontroll állatok 90—100%-át elpusztította 7 napon belül. A baktérium tenyészeteket E. coli esetén triptikáz szója táplével, Staphylococcus aureus esetén pedig 5%-os vizes sertésgyomor micunnal hígítottuk. A vegyületeket 0,25%-os vizes Methocelben (Methoce! : hidroxipropil-metilcellulóz El 5 Premium, Dow Chemical Company) oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk orális adagolás céljából vagy steril, 5% dimetil-szulfoxidot (Fisher Scientific Company, Fairlawn, N.J.) tartalmazó vízben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk szubkután kezelés céljából. Az egereknek a hatóanyagot a fertőzés bevitelekor és a fertőzés után 4 órával adagoltuk. A mortalitást a vizsgálat végéig naponta rögzítettük és az 50%-os effektiv dózist, az EDS0-et a Reed-Muench-módszerrel (Reed, L.G. és Muench, H.: „A simple method of estimating fifty percent end points” American Journal of Hygiene, 27,493—497 (1938/) határoztuk meg. Emberek esetén a kívánatos napi dózis 5-20 mg/testsúly kg, melyet 2—4 adagra elosztva adhatunk. A dózisok súlyos vagy életveszélyes fertőzések esetén növelhetők. 8.táblázat A találmány szerinti vegyületek in vitro antibakteriális hatása MIC értékek [ng/ml] PéldaStaphylococcus Escherichia szám epidermidis coli 2 6,3 > 110,0 3 25,0 > 100,0 4 > 200,0 > 200,0 5 200,0 > 200,0 7 100,0 > 200,0 10 50,0 > 100,0 1] > 100,0 > 100,0 12 > 100,0 > 100,0 15 > 200,0 > 200,0 17 > 200,0 > 200,0 21 6,3 100,0 22 2,4 9,4 23 3,2 25,0 24 > 100,0 > 100,0 25 100,0 > 100,0 26 6,3 100,0 27 6,3 50,0 28 12,5 50,0 29 12,5 100,0 3C > 200,0 > 200,0 31 3,9 > 200,0 32 12,5 > 200,0 33 50,0 ' > 200,0 34 25,0 > 200,0 35 25,0 200,0 36 0,4 12,5 37 200,0 > 200,0 38 9,4 > 200,0 39 12,5 > 200,0 40 12,5 > 200,0 41 12,5 > 200,0 42 100,0 > 200,0 44 100,0 > 200,0 45 37,5 > 200,0 46 12,5 > 200,0 49 3,1 > 200,0 50 6,3 > 200,0 53 12,5 100,0 55 100,0 > 200,0 59 3,2 2,5 60 100,0 > 200,0 61 9,4 150,0 62 50,0 > 200,0 63 50,0 > 200,0 64 25,0 200,0 65 > 200,0 > 200,0 66 100,0 > 200,0 67 > 200,0 > 200,0 68 200,0 > 200,0 69 > 200,0 > 200,0 81 12,5 50,0 82 25,0 100,0 83 200,0 200,0 84 37,5 > 200,0 85 12,5 > 200,0 86 200,0 > 200,0 87 9,4 166,7 90 18,8 > 200,0 91 > 200,0 > 200,0 92 > 200.0 > 200,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
