194193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(amino-metilidén- 3-aril-5(4H)-izoxazolinon-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.193 2 sät, mivel azok alkalmazásával az amnesztikus hatás már 0,1 10 mg/testsúlykg MED (minimal effective Dosis) értéknél megszűnik, míg az összehasonlító anyagnál ez az érték 500-1000 mg/testsúlykg, orális adagolás esetén. A scopoiamin-índukált amnézia az ,inhibitory avoidance” vizsgálat szerint egy 1,0 -20 mg/testsúlykg MED értéknél szűnik meg, a 3. példa szerint előállított vegyület orális adagolása esetén. A fenti vizsgálat szerint eljárva a 20, 37, 38, 42, 44 és 49- példák szerint előállított vegyületek esetében 6-25 mg/kg MED értéket határoztunk meg orális adagolás esetén. A találmány szerinti vegyületek toxieitása igen csekély, az egereknél meghatározott LDSo-érték orális adagolás esetén 500 mg/kg felett van. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti farmakológiái hatásuk alapján előnyösen kognitív diszfunkciók kezelésére, amelyek például alzheimikus betegségek esetében vagy időskori szellemi legyengülés esetén lépnek fel, alkalmasak. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy azok farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket ismert eljárások szerint állítjuk elő, általában gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal elkeverve tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok formájában, amelyek hatóanyagtartalma 95%, előnyösen 10 és 75% között van. A gyógyszerkészítményekhez szükséges segédanyagok meghatározása a szakterületen jártas szakember számára egyszerű. Általában az oldószerek, gélképzó'k, kúp-alapanyagok, tabletta-segédanyagok és más hatóanyag-hordozók mellett még antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, ízjavító anyagokat, konzerválószereket, habzásgátló anyagokat, oldásközvetítőket, valamint színezőanyagokat is alkalmazunk. A hatóanyagokat orális, parenterális, intravénás vagy rektális úton adagoljuk, amelyek közül az orális alkalmazás az előnyös. Orális alkalmazás esetén általában 1,0-1000 mg, előnyösen 50—500 mg hatóanyagot tartalmaz egy egység, bár ezektől a mennyiségektől lefelé és felfelé is el lehet térni. Orális készítmények esetében az aktív hatóanyagot alkalmas adalékanyagokkal, így pl. hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert higítóanyagokkal elkeverjük és ismert eljárások szerint a kívánt formára alakítjuk. Ilyen készítmények például a következők: tabletták, drazsék, kapszulák, alkoholok vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok. Ezen készítményeknél inert hordozóként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-£pszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítményeket száraz- vagy nedves-granulátumok formájában is előállíthatjuk. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként pl. növényi vagy állati olajokat, így például napraforgóolajat vagy csukamájolajat alkalmazunk. A szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmények esetében az aktív vegyületeket vagy azok fiziológiásán elfogadható sóit, adott esetben a szokásos anyagok, így pl. oldásközvetítők, emulgeátorok vagy további segédanyagok jelenlétében oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük. Oldószerként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: víz, fiziológiás konyhasó-oldat vagy alkoholok, így például etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldatok, így pl. glükóz- vagy mannit-oldat, vagy a fenti oldószerek keveréke. 1. Példa 4-(Morfolino-metilidén)-3-fenil-2-izoxazolin-5-on 9,67 g (60 mmól) 3-fenil-2-izoxazolin-5-ont 180 nú vízmentes kloroformban szuszpendálunk, hozzáadunk 20,91 g ( mmól) morfolint és a kapott tiszta oldatba a reakció végéig állandó nitrogént vezetünk. 1,78 g (22 mól) 1,3,5-triazin adagolása után a reakcióelegyet forrásig melegítjük, és ezen az értéken tartjuk addig, amíg a hűtő tetején ammónia már nem érezhető (kb. 3 óra). Ezután a reakciókeveréket jégfürdőn lehűtjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, többször jéghideg dietil-éterrel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. A kapott enyhén rózsaszínű lemezes szilárd anyag olvadáspontja 193 °C, kitermelés 70%. A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő 1. tábázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk még elő: 1. Táblázat (I) általános képletű vegyület, ahol RJ=H xR# Példa- (R’)z -N Reakció Op. Kiterm. szám R4 idő (óra) (°C) % 2 H 1 képletű csoport 72 182 65 3 H 2.képletű csoport 30 176 70 4 H 3 .képletű csoport 17 68 83 5 H 4.képletű csoport 56 87 92 6 H 5 képletű csoport 6 105 85 7 H 6.képletű csoport 11 181 75 8 H 7.képletű csoport 1,5 194 70 9 H 8.képletű csoport 18 171 65 10 H 9.képletű csoport 6 179 80 11 H 10.képletű csoport 6 141 90 12 H 11 képletű csoport 2 177 75 13 H 12.képletű csoport 30 204 75 14 H 13.képletű csoport 7 176 80 15 H 14.képletű csoport 5,5 220 65 16 H 15.képletű csoport 2 163 65 17 H 16.képletű csoport 8 146 70 18. Példa 4<Etil-amino-metilidén)-3-fenil-2-izoxazolin-5-on 0,44 g (2,1 mmól) 4-(hidroxj-metilidén)-3-fenil-2- -izoxazolin-5-on-nátriumsót (W. Müller és mtsai, Tetrahedron 29(24), 4291-8 /1973/) 10 ml vízben oldunk, 20%-os ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, hozzáadunk 5 ml 70%-os vizes etilamin-oldatot, 15 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd 4 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az ilymódon kapott nyers terméket leszívatjuk, kevés hideg vízzel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. A színtelen tűszerű kristáljos anyag olvadáspontja 150 °C, kitermelés 80%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
