194192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.192 2 A találmány szerinti új vegyieteknek az említett standard szereket felülmúló voltát a többi kísérleti módszerrel is világosan ki lehetett mutatni (2. táblázat). Így például az 1. példában leírt vegyidet a Randall-Selitto-féle specifikus fájdalom-vizsgálatban határozottan előnyösebb középes hatásos dózis-értéket (ED50) mutat; ez a vegyidet a 85 mg/kg ED50-értékkel kétszer olyan aktívnak bizonyult, mint az acetil•szalicilsav és négyszer olyan hatásosnak, mint a paracetamol. Az egéren végzett fájdalom-próbában is a 45 mg/kg EDS0-értékkel legalább háromszorosan felülmúlta az 1. példa szerinti vegyidet mindkét öszszehasonlításul alkalmazott ismert készítmény hatásosságát. A találmány szerinti új vegyidet közepes hatásossági értékének a toxikussághoz való viszonyából (LD50:ED5o ) adódó terápiás szélesség szempontjából és mindkét fájdalom-próbában körülbelül 2-3-szorosan felülmúlja mind a két összehasonlításul alkalmazott vegyületet. Az analgetikumok gyógyászati szempontból való ártalmatlanságának megítélésénél elsősorban döntő jelentőségű a vegyidet gyomorfekély előidézésére mutatott hajlama. Az 1. példa szerinti vegyidet ebben a tekintetben kiváló eiviselhetőséget mutat, minthogy 10 400 mg/kg-ig menő adagok beadása után sem voltak nyálkahártya-sérülések kimutathatók a kísérleti állatokon. Az acetil-szalicilsav közepes ulcerogén adagja (UDS o ) 31 mg/kg, ami ennek a vegyületnek az embere n való alkalmazás során is leggyakrabban fellépő _ mellékhatását tükrözi. 2. táblázat Analgetikus hatás, toxikusság, ulcerogenitás és terápiás szélesség Vizsgált Analgetikus hatás ED5 o mg/kg per os Toxikusság LDS0 mg/kg Ulcerogenitás UDS0 mg/kg Terápiás szélesség LD5 0 : ED5 0 anyag Randall-Selitto próba (patkányon) Ecetsav nyújtózási példa (egéren) p.o. (patkányon) p.o. (patkányon) Kan dali-Selitto próba tcetsav nyújtózá si próba Acetilszalicilsav 182 138 1.500 31 8,2 10,9 Paracetamol 334 155 1.944 > 400 5,8 12,5 1 .példa szerinti vegyidet 85 45 1.240 >400 14,6 27,6 Amint már fentebb is említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős antipiretikus hatással is rendelkeznek. A patkányon lefolytatott élesztő-lázpróba (3. táblázat) azt mutatta, hogy például az 1. példa szerinti vegyidet 50 mg/kg orális adagban nagyobb mértékű és határozottan hosszabb ideig tartó lázcsökkenést okoz, mint az összehasonlításul alkalmazott paracetamol kétszer akkora 100 mg/kg orális adagja. 3. táblázat 45 Antipiretikus hatás patkányokon Vizsgált Adag A testhőmérséklet csökkenése °C- anyag mg/kg ban t perc elteltével_______ p.o. t: 60 120 180 240 perc Paracetamol 100 1,3 1,1 0,4 0 1.pél da 50 1,3 1,6 1,3 0,8 2.példa 100 2,0 2,0 1,5 1,1 Ismeretes az irodalomból, hogy a paracetamol a spazmolitikus hatáskomponens hiánya miatt nem alkalmas az epeutak, valamint a gyomor-béltraktus és az urogenitális traktus spasztikus eredetű fájdalmai- §q nak kezelésére [vö.: R. K. Lie dike, Medizinische Klinik 77,34—40 (1982)]. Ezzel összhangban a paracetamol nem mutat gátló hatást az izolált sertés-húgyvezeték például kálium-kloriddal kiváltott spazmusára. Ezzel szemben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ugyanebben a kísérleti rendszerben szignifikáns gátló hatást mutatnak. így például az 1. példa szerinti vegyidet EDS0-értéke ebben a kísérletben 410 pg/ml-nél van. A találmány szerinti vegyületek tehát a paracetamollal szemben azzal a nagy előnnyel is rendelkeznek, hogy alkalmazhatók a spasztikus eredetű fájdalmi állapotok gyógykezelésére is. A találmány szerinti vegyületek további előnye az is., hogy vízben oldható voltuk folytán jól alkalmazhatók parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítására is. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 4-izoxazol-karbonsavamidok - ebben a képletben R hidrogénatomot, 1 —4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 —2 szénatomos halogén-alkil-csoportot, W közvetlen kötést, -CH3-, -CH- , -CH-, -ÇH-, -OI I I CH3 CjHj oh vagy -S- csoportot, idetőleg atomot képvisel - előállítására, azzal jellemezve," hogy a) valamely (II) általános képletű amint - ahol W jelentése a fentivel egyező - valamely (III) általános 6
