194192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.192 2 200 ml »cetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 17,0 g (0,2 mól) piperidint. Az elegyet további 20 percig keverjük, maid szobahőmérsékletre hütjük és a kivált piperidin-hidroklortdot leszivatással leszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 200 ml diklór metánnal felvesszük és előbb 100 ml 2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson, golyóscsővel desztilláljuk. Az Így kapott 17,6 g N-(5-etil-4-izoxazolil-karboni])-piperidin 7.10a Pa nyomáson 90-110 C-on forr. Hozam: 84,7%. 3. példa N-(5-Metil-4-izoxazolil-karbonil)-pirrolidin 21,8 g (0,15 mól) 5-metil-4-izoxazol-karbonsav-kloridot 50 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz keverés közben 21,3 g (0,3 mól) pirrolidint csepegtetünk olymódon, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 30 °C fölé. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1,5 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, az olajszerű maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és az olda tot 30 ml 0,1 n sósavoldattal kirázzuk. Az elkülönínített szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, llymódon N-(5-metil-4-izoxazolil-karbonil)-pirroUdint kapunk, amely petroléterből átkristályosítható és 51—53 C-on olvad. Hozam: 21,2 g (78,5%). A fenti példákban leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi példákban felsorolt további hasonló (1) általános képletű vegyületeket: 4 példa 4-Metü-l -(5 -me til-4-izoxazolil-karbonil)-piperidin Előállítása 5-metil-4-lzoxazol-karbonsav-kloridból és 4-metil-piperidinből történik; op.: 44—45 °C. Hozam: 89,6%. 5. példa N-(5-Metil-4-izoxazolil-karbonil)-tiomorfolin Előállítása 5 -metil-4-izoxazol-karbonsav-kloridból és tiomorfolinból történik; op.: 64,5—65 °C. Hozam: 73,9%. 6. példa 4-Hidroxi-l -(5 -metil-4-izoxazolil-karbonil)-piperidin Előállítása 5-metil-4-izoxazol-karbonsav-kioridból és 4-hidroxi-plperidinből történik; op.: 70,5-72,5 °C. Hozam: 70,8%. 7. példa N-(4-Izoxazolil-karbonil)-piperidin Előállítása 4-izoxazol-karbonsav-kloridból és piperidinből történik; op.: 78-81 °C. Hozam: 76,1%. 8. példa N-(5-Trifluor-metil-4-izoxazolil-karbonil)-piperidin Előállítása 5-(trifluor-metil)4-izoxazol-karbonsav-kloridból és plperidinből történik; a vegyület 4.10* Pa nyomáson 62-68 °C-on forr. Hozam: 83,1%. 9. példa N-(5 -Propil4-izoxazolil-karbonil)-piperi din Előállítása 5-propil4-izoxazol-karbons£v-kloridból és píperidinből történik; a vegyület 4.105 Pa nyomáson 84—92 °C-on forr. Hozam: 92,3%. 10. példa N-(5-Metil4-izoxazolil-karbonil)-morfolin Előállítása 5-metil-4-izoxazol-karbonsav-kloridból és morfolinból történik; op.: 42-44 °C. Hozam: 75,6%. Farmakológiai vizsgálat és eredmények 1. Analgetikus hatás a) Ecetsavas nyújtózási próba [R. Koster és munkatársai, Fed. Prod. 18, 412 (1959)] “ Kísérleti állatként N. M. R. 1.—törzsű nőstény egereket alkalmaztunk; a 21 g és 28 g közötti testsűlyú állatokat 12—12 állatból áló csoportokba osztottuk és 10 g testsúlyra számítva 0,1 ml0,6%-os ecetsavoldatot adtunk be nekik intraperitoneális injekcióban. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel előbb adtuk be az egereknek. Közvetlenül az ecetsav-injekció után az állatokat egyenként helyeztük el és megszámláltuk a 15 percen belül fellépő jellegzetes nyújtózási mozdulatokat, amelyek a hasizomzat rövid megfeszítéséből és a lágyéktájak egyidejű behúzásából, majd ezt követően a hátsótest és legalább az egyik hátsó végtag kinyújtásából állnak. Az analgetikus hatás megítélésére a nyújtózási mozdulatok számát egy, a vizsgálandó vegyülettel nem kezelt kontrollcsoport által tett ilyen mozdulatok számához viszonyítottuk; azokat az állatokat tekintettük analgetizáltaknak, amelyek a kontrollcsol>ort állatai által tett nyújtózási mozdulatok átlagos számának felénél kevesebb nyújtózási mozdulatot tettek. A vizsgálandó vegyületeket orális úton adtuk be az egereknek, 10 ml/kg testsúly 1%-os vizes karboxime- Ü-cellulóz-szuszpentióban. b) Módosított Randali-Selitto-féle hiperalgezispróba patkányon [ Atkinson és munkatársai, J. pharm. Pharmac. 26, 727 (1974)] Kísérleti állatként 200-300 g testsúlyú hím Sprague-Dawley patkányokat alkalmaztunk. A kísérleti állatoknak enyhe éter-narkózisban 0,2 ml sörélesztő szuszpenziót (40% élesztő 0,9%-os nátrium-klorid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
