194188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,2,4-triazol származékok és ilyeneket tartalmazó gyóygszerkészítmények előállítására
1 194.188 2 16. példa 5-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-4-(4-metoxi-fenil)-or-metil4H-l ,2,4-triazol-3-metanol-acctát (DL forma) 2,4 g,15. példa szerinti vegyületből 0,336 g nátrium-hidriddel és 0,660 g acetjl-kloriddal a 14. példa szerint végezzük a reakciót. így 2,24 g várt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 190 °C, toluolból végzett átkristályosítást követően. Analízis: C2, H24N403 (380,450) számított: C66.3 H6.36 N 14,73%, kapott: C 66,4 H 6,5 N 14,8 %. 17. példa Gyógyszerkészítmény előállítása Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő: 11. példa szerinti vegyidet 50 mg Töltőanyag elegendő mennyiségben egy tablettára ' 360 mg (Töltőanyagként laktózt, talkumot, keményítőt és magnézium-sztearátot használunk.) 18. példa All. példa szerinti vegyidet falmakológiai hatásának vizsgálata Fájdalomcsillapító hatás A vizsgálatot R. Koster és munkatársai módszere [Fed. Proc. 18, 412 (1959)] szerint végezzük, amelynek lényege abban áll, hogy egerekbe intraperitoneálisan bejuttatott ecetsav az állatok több mint 6 órán át tartó, ismétlődő feszítő és csavarodó mozgását eredményezi. Fájdalomcsillapítók e tünetek kifejlődését megakadályozzák, vagy mérséklik. (E tüneteket egyébként a diffúz hasi fájdalom megnyilvánulásának tekinthetjük.) A kísérletben 1%-os vizes ecetsav-oldatot használunk. Ilyen körülmények között a tünetet kiváltó dózis 0,01 g/cm3, amely 100 mg/kg ecetsavnak felel meg. A vizsgált vegyüietet a kísérlet előtti nap óta éheztetett egerekbe az ecetsav-injekció előtt fél órával orálisan adagoljuk. Közvetlenül az ecetsav beadásától kezdődően 15 percen át számoljuk minden egér esetén a feszítő mozgásokat. Az eredményeket az EDS0 értékkel fejezzük ki, amely megadja, hogy milyen dózis okozza a kontrolihoz képest a feszítő mozgások 50%-os csökkenését. E példában az EDS0 érték 4 mg/kg-nak adódott. Gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata krónikus arthritis esetében (megelőző kezelés) Patkány hátsó talpába adott „Freund-típusú” adjuváns-injekció hatására a talpon gyorsan kifejlődik az elsődleges gyulladásos sérülés, majd 13—15 napi lappangási idő után főképp a másik talpon másodlagos arthritis fejlődik ki. A vizsgálatot 42-50 napos hím patkányokkal végezzük, amelyek talpába 0,1 ml „Freund-típusú” adjuvánst (vazelin-olajban 6 mg/ml koncentrációban lévő elpusztított mycobacterium butyricum) injektálunk. Az állatokat a vizsgáit vegyülettel orálisan a 0. naptól (az adjuváns-injekció napjától) a leölésüket (17. napon) megelőző napig kezeljük. A kontroll arthritises és kontroll egészséges állatokat csak a vivőanyaggal kezelünk. A vizsgált vegyület hatását az alapján határozzuk meg, hogy a kontrolihoz képest mekkora növekedést tapasztalunk a nem injekciózott talp térfogatában (ez a másodlagos gyulladás). Az eredményeket az ED50 értékkel fejezzük ki, amely az a dózis, amelyben a vizsgált vegyület a kontrolihoz képest 50%-kal csökkenti a gyulladásos talp térfogatát.- E tesztben all. példa szerinti vegyület figyelemreméltó hatást mutatott. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek racém vagy optikailag aktív formáinak előállítására — ahol a képletben Rt jelentése 3- vagy 4-helyzetű nitro-, amino-, mono- vagy di(l —4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 5-helyzetű (1—4 szénatomos) alkilcso port, R3 jelentése 4-helyzetű (1—4 szénatomos) alkoxicsoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, -CH0H-alk4 képletű csoport — ahol allt4 és alks azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyüietet - ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott, és Rí jelentése nitro- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoport - klórozó szerrel — előnyösen tionilkloriddal — kezelünk, egy így kapott (III) általános képletű vegyüietet egy (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív hidraziddal — ahol a képletben Z jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH0H-alk4 képletű csoport — ez utóbbi képletben alk4 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatunk, majd egy így kapott racém vagy optikailag aktív (V) általános képletű vegyüietet melegítéssel ciklizálunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületben Rí helyén jelenlevő nitrocsoportot redukálással aminocsoporttá, majd azt alkilezéssel mono- vagy dialkil-amino-csoporttá alakítjuk, és egy olyan (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyüietet, amelynek képletében R -CHOH-a^ képletű csoportot jelent, a kívánt esetben észterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, nogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként R2 helyén hidrogénatomot, R2 helyén para-helyzetű metoxi- vagy para-helyzetfl nitro-csoportot és Rj helyén para-helyzetű metoxi-csoportot tartalmazó vegyüietet a Z helyén etilcsoportot vagy -CH0H-allc4 képletű 'csoportot — ahol allc4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent - tartalmazó (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív hidraziddal kezelünk, és az Rj helyén para-helyzetű nitrocsoportot tartalmazó vegÿületeket a megfelelő R, helyén para-helyzetű dimetil-amino-csoportot tartalmazó vegyületekké alakítunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1^) általános képletű vegyületek racém vagy optikailag aktív formáinak előállítására - ahol a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
