194187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.187 2 A találmány tárgya eljárás gombaellenes hatással rendelkező, új triazol-vegyúletek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A 44.605 sz. európai közzétételi irat (I) általános képletű azolil-propanol-származékokat - a képletben R adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, arilvagy aralkil-csoportot, míg A1 és A3 imidazolil- vagy 1,2,4-triazol-l-ii-csoportot jelent - és e vegyiiletek savaddíciós sóit, fémkomplexeit, étereit és észtereit ismerteti. Ezek a vegyiiletek a mezőgazdaságban fungicid és növényi növekedést szabályozó készítmények hatóanyagaiként, és a gyógyászatban gombaellenes hatóanyagokként használhatók fel. A 122.693 számú európai közzétételi irat olyan (I) általános képletű vegyük te két ismertet, amelyekben az A1 -vei jelölt heterociklusos csoporthoz adott esetben szubsztituált fenil-, fenilalkil-, fenilalkenil-, fenoxi- vagy heterociklusos szubsztituens kapcsolódik. Ezek a vegyiiletek fungicid hatással rendelkeznek. A 2-099.818 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás az R helyén 2,4-difluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyieteket ismerteti, amelyek a humán- és állatgyógyászatban gombaellenes hatóanyagokként használhatók. A 145.314 számú európai közzétételi irat hatóanyagként 2-[2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-l ,3-di-(1,2,4-triazol-l -il)-2-propa»olt tartalmazó, a mezőgazdaságban és a humán- és állatgyógyászatban felhasználható gombaellenes készítményeket ismertet. A találmány szerint (11) általános képletű új triazol-vegyületeícet állítunk elő - a képletben R1 halogén-piridil-csoportot vagy egy vagy több halogénatommal, vagy egy cianocsoporttal vagy egy halogénezett 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R4 és R5 egyike hidrogénatomot, másika pedig halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, halogénezett 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vágy -CONR* R7 vagy -OR9 általános képletű csoporttal szubsztituált sztirilcsoportot jelent, és az utóbbi képletekben R* és R7 egymástól függetlenül 1 4 szénatomos alkil-, halogénezett 1 -6 szénatomos alkil- vagy halogén-fenil-csoportot jelent, vagy egyikük lüdrogénatom is lehet, vagy R6 és R7 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot vagy (2-4 szénatomos alkanoil)-piperazino-csoportot alkot, és R9 halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2—4 szénatomos alkinil-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, halogén-feniKl-4 szénatomos alkil)-, halogén-fenil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil-, hJdroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy (2-5 szénatomos alkoxi-karbonilHl —'\ szénatomos alkil)-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R1 szubsztituált fenilcsoportot jelent, R* és R , illetve Rs legalább egyike olyan csoport, amely ciano-, nitro-, halogénezett 1 -4 szénatomos alkoxi-, -CONR4 R7 vagy -OR9 szubsztituenst hordoz. A (II) általános képletű vegyületekben az R1 szubsztituenst és a hidroxilcsoportot hordozó szénatom aszimmetrikus, és a vegyiiletek a további szubsztituensek jellegétől függőenegyéb aszimmetria-centrumokat is tartalmazhatnak. Ennek megfelelően a (II) általános képletű vegyületek racém, mező vagy optikailag aktív formákban létezhetnek. Az egyedi izomereket ismert módszerekkel különíthetjük el, és a tiszta izomerek gombaellenes hatását ismert eljárásokkal vizsgálhatjuk. A (II) általános képletű vegyületekben R* előnyösen 5-haíogén-pirid-2-ii-csoportot jelenthet. A (II) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R4 jelenti a hidrogénatomot. Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 fluorozott fenilcsoportot képvisel, R4 jelentése hidrogénatom, és R5 a benzolgyűrűn ciano-, fluorozott 1—4 szénatomos alkoxi-, (1 —4 szénatomos fluorozott alkil)-piridil-oxi-, N-(halogén-fenil)-karbomil- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N-(l—4 szénatomos fluorozott alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált sztirilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a (111 általános képletű vegyületek, amelyek képletében R* 2,4-difluor-renil-csoportot, R4 hidrogénatomot, R* pedig 4-(difluor-meto.xij-sztiril-, 3-(trifluor-metoxi)-8ztiril-, 4(2,2,2- -trifluor-etoxi)-sztiril-, 4-(l,l ,2,2-tetrafluor-etoxi)-sztiril-, 4-(2,23,3-tetrafluor-propoxi)sztiril-, 4-(l-me tü-2,2,2-trifluor-etoxi )-sztiril-, 4-ciano-sztiril-, 4-(4-klór-fenil-karbamoU)-sztiril- vagy 4-IN-metil-N-(2,2 3 3,4,4,4-heptafluor-butil)-karbamoUj-szti ril-csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyek képletében R1 halogén-piridil-csoportot, R4 hidrogénatomot, R* pedig a benzolgyűrűn cianocsoporttal, 1 -7 fluoratomot hordozó 1 —4 szénatomos alldlvagy alkoxicsoporttal, továbbá 1—4 szénatomos fluorozott alkil)-piridil-oxi-, N-(halogén-fenil)-karbamoilvagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N-(l —4 szénatomos fluorozott alkil)-karbamoil-csoporttal szubsztituált sztirilcsoportot jelent. Az utóbbi vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyek képletében R1 5- -klór-pirid-2-il-csoportot, R4 hidrogénatomot, míg R* 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-sztiril-, 4-ciano-sztiril-vagy 4-(trifluor-me til )-sztiril -csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyiiletek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel állitlratjuk elő. Az egyes eljárásváltozatokat az alábbiakban ismertetjük:, a felsorolt képletekben R1, R4 és R5 jelentése azonos a korábbiakban közöltekkel. (a) A (III) általános képletű epoxidokat - adott esetben képződési reakcióelegyeikben - bázis jelenlétében (IV) általános képletű triazollal reagáltatjuk; vagy (b) az (V) általános képletű epoxidokat - adott esetben képződési reakcióelegyeikben - bázis jelenlétében (VI) általános képletű triazolokkal reagáltatjuk; vagy (c) a (VIII) általános képletű ketonokat dimetil-szulfoxónium-metilid jelenlétében (VI) általános képletű triazolokkal reagáltatjuk; vagy (d) R4 vagy R* helyén -OR9 csoporttal szubsztituált sztirilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R4 vagy R* helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált sztirilcsoportot tartalmazó, à (II) általános képlettel leírható vegyületeket R9Rt4 általános kéoletű vegyÖletekkel reagáltatjuk - a képletben R1 * kilépő csoportot jelent és R9 jelentése a fenti. A (III) általános képletű epoxidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XÍI) általános képletű nitrileket - a képletben R17 jelentése hidrogénatom kivételével megegyezik R4, illetve R5 jelentésével - sav jelenlé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
