194184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-imidazol származékok dopamin-béta-hidroxilázinhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.184 2 Az (I) általános képletű vegyiileteket előnyösen dóziségység formájú gyógyszerkészítmények — például kapszulák, tabletták vagy injektálható készítmények — alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szilárd vagy cseppfolyós anyagokat használhatunk. Szilárd hordozóanyagra példaként a laktózt, fehér agyagot, szacharózt, talkumot, zselatint, agart, pektint, akáciát, magnézium-sztearátot és sztearinsavat említjük Cseppfolyós hordozóanyagként többek között szirupot, földimogyoró-olajat, olívaolajat vagy vizet használhatunk. A hordozóanyag vagy higítöanyag felszívódást vagy kiürülést késleltető anyag, például gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát is lehet. A szilárd hordozóanyag mennyisége tág határok között változhat, előnyösen azonban 25 mg és 1 g között van dózisegységenként. Cseppfolyós hordozóanyagok alkalmazása esetén a gyógyászati készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin-kapszula, steril injekciós folyadék, például ampulla, vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában készíthető ki. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, például keveréssel, granulálással és préseléssel a tabletta formálása esetén, vagy keveréssel, töltéssel és az összetevők feloldásával a megfelelő orális vagy parenterális készítmények előállításakor. A találmány szeiinti eljárással előállított vegyületek dózisa a fenti dózisegység-készítményekben 0,1 1,000 mg/kg lehet, ez a dózis hatásos, de nem toxikus dózist jelent. A kívánt dózist a kezelendő alanynak naponta 1—5 alkalommal adagoljuk, orálisan, rektálisan, injekció vagy infúzió formájában. Előnyösek a parenterális alkalmazások, ez esetben alacsony dózist alkalmazhatunk. Azonban a gyógyszerkészítményt - amennyiben az a betegre nézve biztonságos és kényelmes - orálisan is adagolhatjuk, magasabb dózisokban. Az alacsonyabb dózisok alkalmazása azért ajánlatos, mert a kéntartalmú vegyületek általában toxikusak. A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Az I., II. és III táblázatban említett vegyületeket is a példákban ismertetett eljárással állítottuk elő. A kiindulási anyagok vagy kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek, vagy ismert módoneW- állíthatók azokból. 1. példa I -<3 ’,5 ’-Diklór-benzil)-2 -merkapto-imidazol előállítása 17,5 g (0,1 mól) 3,5-diklór-benzaldehid és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetát elegyét gőzfürdőn melegítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük és közben lassan hozzáadunk 3 g (0,08 mól)nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat 100 ml vízzel, 22 ml tömény sósavoldattal, 41 ml etanollal és 10,7 g (0,11 mól) kálium-tio-cianáttal két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk és a nyersterméket szűrjük és szárítjuk. Ecetsavból végzett kétszeri átkristályosítás után 7,3 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspont: 209-211 °C. 2. példa 1 (2 ’ ,6 -Dikl ór -benzil)-2 -merkapto-i midazol előállítása 17,5 g (0,1 mól) 2,6-diklór-benzaldehidet és 133 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio cianáttal kezelve 5,4 g (21%) cím szerinti terméket kapunk, fehér tűs kristályok formájában, olvadáspont 242-243 °C, etanol-éter elegyből végzett átkristályosítás után. 3. példa 1 (2’-Klór-benzil)-2 merkapto-imidazol előállítása 14 g (0,1 mól) 2-klór-benzaldehidet 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetállal reagáltatunk, majd savas tio-cianáttal kezelünk az 1. példában leírt módon. 11,2 g (50%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspont 206-207 °C, aceton-etanol elegyből átkristályosítva. 4. példa l-(2’,5'-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása 10,25 g (0,059 mól) 2,5-dildór benzaldehidet és 7,79 g (0,059 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 5,2 g (34%) cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában, olvadáspont 265 °C (bomlás közben), propionsavból végzett átkristályosítás után. 5 . példa 1-(4’-Klór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása 14 g (0,1 mól) 4-klór-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 8,3 g (36%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja acetonitrilből végzett átkristályosítás után 187-189 °C. 6. példa 1 -(2 ’3 ’-Diklór-benzil)-2-merkapto-ímidazol előállítása 8,7 g (0,05 mól) 2,3-dikIór-benzaldehidet és 6,65 g (0,05 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetáH az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 3,0 g (23%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 195-197 aC. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
