194184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-imidazol származékok dopamin-béta-hidroxilázinhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.184 2 A találmány tárgya eljárás új dopamln-0-hidroxilázinhibitorok, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A katekolamin bíoszintézise során a tirozin három lépésben alakul át norepinefrinné (NE), dihidroxi-fenil alanin (POFA) és dopamin (DA) köztitermékeken keresztül. Az utóbbi vegyületet a dopamin-0-hidroxiláz (DBH) hidroxilezi norepinefrinné, oxigén és aszkorbinsav jelenlétében. A katekolamin aktivitásának gátlása a magas vérnyomás csökkenését eredményezi, mint az például Matta és munkatársai [Clin. Pharm. Ther. 14, 541 (1973)) és Teresawa és munkatársai [Japan Cire. J. 35. 339 (1971)] munkájából ismert. Weinshilboum |Mayo Clin. Proc. 15, 39 (1980)] összefoglalásából ismertek azok a katekolamin-aktivitást gátló vegyületek, amelyek az adrenerg receptorokkal való kölcsönhatás révén fejtik ki hatásukat. Ezen túlmenően, a katekolamin bioszintézisének gátlása a három lépés bármelyikénél a norepinefrin koncentráció csökkenéséhez vezet. A vérnyomáscsökkentő hatáson kívül a norepinefrin-szintézis inhibitorai diuretikus, nátrium-ürítő, kardiotonizáló és értágító hatással is rendelkeznek. A dopamin-/3-hidroxiláz-aktivitás gátlásának további előnye, hogy a dopamin koncentráció növekedik, ami — Ehrreich és munkatársai [„New Antihypertensive Drugs” Spectrum Publishing, 1976, 409—432. oldal] szerint - bizonyos koncentrációkban szelektív értágító aktivitást eredményez. A DBH-inhibitorokról kimutatták azt is, hogy csökkentik vagy kivédik patkányokban a gyomorfekély kialakulását [Hidaka és munkatársai: „Catecholamine and Stressed. Usdin és munkatársai, Pergamon Press, Oxford, 1976, 159—165. oldal; és Osumí és munkatársai: Japan J. Pharmacol. 22.904 (1973)]. Noha számos DBH-inhibitor ismert, ezek nem nyertek klinikai alkalmazást nem-specifikus, gyakran toxikus tulajdonságaik miatt. A fuzársavról például kimutatták, hogy hepatotoxikus hatása van [Teresawa és munkatársai: Japan Cire. J._35, 339 (1971); és az itt idézett irodalmi helyek]. Feltehetőleg a pikolinsav-szerkezet nem-specifikus kölcsönhatásba lép számos metalloproteinnel és enzimmel, ennek tulajdoníthatók az észlelt mellékhatások. Az 1.155.580. számú USA-beli szabadalmi leírásból ismert (1) általános képletű vegyületek - a képletben R2 és R3 hidrogénatomot jelenthet és R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport — analgetikus, gyulladáscsökkentő és lázcsillapító hatással rendelkeznek. Gebert és munkatársai a 3.915.980. számú USA-beli szabadalmi leírásban az imidazolil-2-tioalkánsav-észterek köztitermékeként ismertetik azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelvek képletében R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-(l -3 szénatomos)alkil-c söpört. Iverson [Acta Chem. Scand. _21r, 279 (1967)] ismertette a (2) általános képletű vegyületeket — a képletben R jelentése karboxilcsoport vagy fenil-amino-metil-csoport —, de nem említette a vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságát. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az egy merkapto-imidazot és egy fenil-etil-amin molekularészt tartalmazó vegyületek gátolják a DBH enzimet. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A fenti képletben X jelentése difluor-, diklór-, fluor- vagy klóratom és n értéke 1—5. Előnyösek azok az (f) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése 3,5-dildór-, 3,5- difluor-, 3-klór- vagy 3-fluor-atom, és n értéke 1 vagy 3 A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyidet esetén X jelentése 3,5-difluor-atom és n értéke I. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekkel csökkenthető a DBH-aktivitás emlősökben. Az (I) általános képletű vegyületek imidazol-molekularésze (a) általános képletű tautomer formában is lehet. A találmány szerinti eljárás természetesen a fonti tautomerek előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállíthatók a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (II) általános képletű vegyületek is újak. A fenti képletben X és n jelentése az (I) általános képletre megadott. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alkálifém-cianáttal reagáltatunk, savas közegben. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek olyan megfelelő benzolszármazékokból - például benzaldehidből — állíthatók elő, amelyek vagy ismertek, vagy ismert vegyületekből könnyen előállíthatók, mint azt az I. reakcióvázlatban bemutatjuk. A fenti reakcióvázlatban szereplő vegyületekben n értéke 1, de n értéke természetesen 1 —5 lehet. A fenti eljárás során egy szubsztituált benzaldehidet amíno-acetaldehid-acetollal reduktív módon aminálunk, majd a kapott vegyületet redukálva — például katalitikus hidrogénezéssel, vagy redukálószeres kezeléssel, például nátrium-bór-hidriddel, litium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel — (II’) általános képletű szubsztituált benzil-amin köztiterméket kapunk. A (IF) általános képletű köztiterméket savas tio-cianáttal reagáltatva (III) általános képletű merkapto-imidazol-származékot kapunk. A merkapto-imidazol-származékokat más benzaldehidekből is előállíthatjuk, az 1. és 4. példában alább ismertetett módon. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2, 3, 4 vagy 5, a 14. és 15. példában ismertetett módon állítjuk elő előnyösen. A savhalogenid, előnyösen savklorid formában lévő szubsztituált fenil-alkánsavakat amino-acetaldehid-acetálokkal kapcsoljuk, majd ezt követően redukáljuk, szubsztituált fenil-alkil-amin köztiterméket kapva. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek DBH-inhibitor aktivitásuk következtében diuretikus, nátrium-ürítő, kardiotonizáló, vérnyomáscsökkentő és értágító hatású gyógyszerkészítmények, valamint fekélyellenes és Parkinson-kór elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek in vitro DBH-inhibitor aktivitását a szokásos módon úgy határozzuk meg, hogy mérjük a tiramin oktopaminná alakulását DBH jelenlétében. Az oktopamin mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy nátrium-peijodáttal p-Wdroxi-benzaldehiddé oxidáljuk, és spektrofotometriá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
