194183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(amino-karbonil-metoxi)- 5-fenil-pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.183 2 ban szuszpendáljuk A kiváló kristályos nátrium-bromidot szűrjük, az oldatot vízzel mossuk és a vizes mosófolyadékot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és hexán-éter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 4,9 g kristályos 3 (2etoxikarbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazolt Kapunk. Op: 79 C) 42 g 3-(2-etoxikarbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-piraz.olt 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 103 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes elegyet jéghűtés közben 20%-os sósavval pH=l értékre savanyítjuk. A kiváló 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazolt szűrjük. Kitermelés: 36,5 g, op.: 152- 155'°C. D) 493 mg 3-{2-hidroxi-karbonil-propi)-2-oxi)-5-fenil-pirazolt 4 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és 0,55 ml trietil-amin^ adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc múlva -30 C-os fürdőhőmérsékletre hűtjük és vegyes anhidrid képzése céljából 0,16 ml metán-szuljonsav-kloriddal elegyítjük további egy órán át - 30 C-on keverjük. A képződő 2-metil-2-[(5-fenil pirazol-3-il)-oxij-propionsav-metán-szulfonsavanhldriaet tartalmazó reakcióelegyet azonnal továbbalakítjuk. E) A D) bekezdés szerint előállított vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyhez spatula negynyi 4- -pirrolidino-piridint adunk, majd 0,32 ml 3-dietil-amíno-propil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 2,5 órán át keverjük. Ezután 5 ml metilén-kloridot adunk hozzá és níg nátrium-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 649 nrg olajos cím szerinti bázis marad vissza (IR-spektrum: (film): 3220, 1650, 1530 cm'1). A bázist acetonban olajuk és 232 mg maleinsav acetonos oldatának hozzáadása útján hidrogén-maleáttá alakítjuk. 644,5 mg 3-12 (3-dietil-amino-nroml-ainino-karbonil)-proDÍl-2oxn-5-fenil-pirazn|-hidrogénmaleátot kapunk, op.: 135 C. 2. példa 3-[2-(3-dietil-amino-propiI amino-karboiű!)-propil-2-oxi]-5-fenil pirazol előállítása 493 mg 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pirazol és metán-szulfonsav a 1. példa D) lépésében ismertetett eljárással előállított vegyes anhídriajét tartalmazó reakcióelegyhez 0,32 ml 3-dietil-amino-propil-amint adunk és a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet az 1 példa E) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. Olajos bázis alakjában 515 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az 1. példa E) lépése szerint előállított hidrogen-maleát 135 C-on olvad. 3. példa 3-[2-{3-dietil-amino-2-hidroxl-propil-amino-karboni])-propil-2-oxi]-5-fenil-pfrazol előállítása A) 4,7 g 5-fenilpirazolin3-ont és 4,1 g vízmentes kálium-karbonátot 60 ml dimetil-formamídban szigzpendálunk. A szuszpengiót kb. 10 perc alatt 100 C- ra melegítjük, majd 60 C ra hűtjük és 4,8 ml 2-bróm- 2-metil propionsav-etilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 100 °C-on Keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot kétszer 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,9 g nyers 3-(2- -etoxikarbonil-propil-2-oxi)-5-fenll-pirazoít kapunk, olaj alakjában. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. Op: 78,5 C. A kapott terméket az 1. példa C) lépésében leírtak szerint 3-(2-hidroxi-karbonil propil-2-oxi)-5-fenil-pirazollá hidrolizáliuk. Bj 9,85 g 3-(2-hidroxi-karboniI-propil-2-oxi)-5-feníl-pirazolt metán-szulfonsav-kloridaal az 1. példa D) lépesében leírtak szerint reagáltatunk. A keletkező vegyes anhidridet in situ 3-dieul-amino-2-hidroxí-propil-aininnal reagáltatjuk, az 1. példa E) lépésében ismertetett módon. A reakcióelegyet az 1. példa E) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott nyersterméket tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és éter-metanol eleggyel eluáljuk. 10,5 ? olajos cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist aceonban oldjuk és 3,25 g maleinsav acetonos oldatának hozzáadásával hidrogén-maleáttá alakítjuk. 10,6 g 3-[2-(3-dietil-amino-2-hidroxi-propil-amino-karbonil> -pripil-2-oxi]-5-fenil-pirazol-hiarogén-maleátot kapunk. Op.: 160 C. 4. példa 3-[2-(amino-etil-amino-karbonilVpropil-2-oxi]-5-fenil-pirazol előállítása 8,6 g 3-(2-hidroxi-karbonil-propil-2-oxi)-5-fenil-pjrazolt 60 ml metilén-kloridban oldunk és 9,7 ml trietil-aqiint adunk hozzá. Az elegyet 10 perc múlva -30 C-ra hűtjük és 2,74 ml metán szülfonsav-kloti dot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át - 30 C-on keverjük, képződő vegyes anhidridet tartalmazó oldatot —30 C-os hőmérsékletű csepegtetőtölcsérbe visszük át és másfél óra alatt 45 ml etilén-diaminhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet a reakció teljessététele céljából egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és 20%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket alumínium-oxidon történő kromatografálással és metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk, A kromatográfiásan tisztított cím szerinti vegyületet acetonban oldjuk és 1,57 g maleinsav acetonos oldatát adjuk hozzá. Az oldatot bepároljuk A maradékot vízben felvesszük, a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk, nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával meglugosítjuk. majd a maleátból ismét felszabadított cím szerinti vegyületet éténél extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlása után 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket és 1,1 g maleinsavat izopropanolban oldunk. Az oldatot éterbe csepegtetjük. A kiváló 3-[2- (amino-etil-amino-karbonil)-propil-2-o xi]-5-fenil-pi rázol hidrogén-maleátot szűrjük és éterrel mossuk. Op.: 1 28-135 C. Kitermelés: 1,3 g. 5. példa 3 -(dietil-amlno-etil^miino-karbonil-metoxi)-5 • -fenil-pirazol előállítása A) 40 g 5-fenil-pirazolin-3-ont az 1. példa B) lé-S' " n ismertetett eljárással analóg módon 120 ml -formamidban előbb 5,6 g 80%-os olajos nátrium-hidriddel történő kezeléssel de protonálunk, majd 11 ml klór-acetonltrillel elegyítünk. A kapott 3- -ciano-metoxi-5-fenil-pirazol 143 C-on olvad B) 25,2 g 3-ciano-metoxi-5-fenil-pirazolt 200 ml etanolban oldunk és 50 ml 20%-os natrium-hidroxJd-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
