194172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
1 (11) általános képletű savat karbonll-diimldazollal, például diklórmetánnal, reagáltatjuk és Így imidazolt állítunk elő. Ezt az imidazolt 2,2-dimetil-l 3-dioxán-4,6-dionnal reagáltatjuk piridin jelenlétében és például a diklór-metánban, ezt követően hldrolizáljuk, például vizes ecetsavval visszafolyatás közben és így a ketonokat kapjuk. A (IV) általános képletű vegyületek szintén hatásosak antiischaeiniás és vérnyomáscsökkentő hatóanyagokként, Így ezeket a vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használjuk. 3) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -(CH2 in- általános képletű csoport, e képletben n értéke 2,3 vagy 4 szám, úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő(V) általános képletű savat redukáljuk. Az előnyös redukáló szer a borán és a reakciót tetrahidrofuránban végezzük. A redukciót szokásosan 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban végezzükj általában! azonban a redukciót szükség esetén 60 C-on hajtjuk végre a redukció meggyorsítása végett. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat Hantzsch-szintézissel állíthatjuk elő (la. reakciósor) megfelelő 4-helyettesített acetecetészter felhasználásával. 4) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -(CH2) - általános képletű csoport, e képletben n értéke 2, 3 vagy 4 szám, úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VI) általános képletű alkil -észtert redukálunk. A redukciót előnyösen úgy végezzük, hogy kiinduló anyagként metil- vagy etilésztert használunk és a redukcióhoz megfelelő redukáló szert, például litium-alumíniumhidridet alkalmazunk. A reakciót alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofurában, körülbelül 0 °C-tól szobahőmérsékletig teijedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre, de szükség esetén a reakcióelegyet 60 °C-ig melegíthetjük. Jóllehet a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű vegyületek előállításánál említett Hantzsch-szintézissel előállíthatjuk, akkor ha n értéke 4, egy elfogadható út áll rendelkezésre bizonyos alkil-közbenső vegyületeken keresztül az alább ismertetésre kerülő előállításmódok szerint. Vázlatosan a folyamatot az lb) reakciósor szemlélteti. A kiindulási anyag Hantzsch-szintézissel állítható elő. Az alkineknek merkuri-ionokkal (amelyek mer kűri-szulfátból kaphatók) és vizes ásványi savval (például H2 SO4 -gyei vizes dioxánban) való reakciója egy alternatív út (IV) általános képletű ketonok előállítására. A reakciót rendszerint mérsékelt melegítéssel, például 50—70 °C-on vitelezzük ki. Az (I) és (IV) általános képletű vegyületeknek azt a képességét, hogy gátolni tudják a kalcium mozgását a sejtekben, az a hatásuk bizonyítja, hogy in vitro csökkentik a véredényszövetek összehúzódását, amely a nagy sejtenkívüli káliumionkoncentráció okozta kalciumbeáramlásnak a következménye. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy patkány aortájából spirálisan kimetszett csíkokat egyik végükön rögzítünk, másik végüket pedig egy erőát'álakítóhoz kapcsoljuk. A szöveteket olyan fiziológiás sóoldatba merítjük, amely kalciumionokat 2,5 millimólos koncentrációban és kál-f ciumionokat 5,9 millimólos koncentrációban tartalmaz. Ezután káliumklorid-oldatot adunk pipettával a fürdőhöz mindaddig, ameddig annak a koncentrációja 2 a 45 millimólt el nem éri. A szövet keletkező összehúzódása által okozott feszültségváltozást méljük. A fürdőt ezután leengedjük és újratöltjük olyan friss sóoldatta], amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. A folyamatot 45 perc elteltével megismételjük és az összehúzódást ismét méijük, majd meghatározzuk a vegyületnek azt a koncentrációját, amely a reakció 50%-kal való csökkentéséhez szükséges (ICj0). A találmány szerinti eljárással előáll ftott vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását orális beadás után értékeljük ki olymódon, hogy méijük a vérnyomáscsökkenést spontán hipertenzív patkányoknál vagy renálisan hipertenzív kutyáknál. Humángyógyászatban a szívbetegségek és a magas vérnyomás gyógyítására a vegyületek orális adagja általában 5 mg és 100 mg közötti tartományban mozog naponta 70 kg átlagsúlyú felnőtt beteg esetében. A napi adag előnyösen 10—60 mg. A felnőtt beteg számára készített egyes tabletták vagy kapszulák 5,10 vagy 20 mg hatóanyagot tartalmaznak megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy vivőanyagban. Intravénás beadásra az adagok nagysága 1-10 mg egységenként kívánság szerint. A gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg a mindékor szükséges mennyiséget, amely változik a beteg korától, súlyától és a gyógyszerrel szembeni reakciótól függően. Az említett adagok átlagértékek és így természetesen egyes esetekben kívánság szerint ezeknél kisebb vagy nagyobb adagok is alkalmazhatók. Humán használatra az (I) általános képletű hatóanyagok beadhatók önmagukban is, általában azonban gyógyszerkészítmények alakjában kerülnek alkalmazásra, amelyek a hatóanyagok és a gyógyszerészeti vivőanyagok elegyei. A vivőanyagokat a beadás módjától függően gyógyszerészeti szabványok határozzák meg. Így például orális beadásra alkalmas készítmények a tabletták, amelyek a hatóanyag mellett töltőanyagokat, így például keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, valamint kapszulák vagy ovulák, amelyek a hatóanyagot magukban vagy töltőanyagokkal együtt tartalmazzák, továbbá az elixírek vagy szuszpenzió, amelyek még illatosító1 és színezőanyagokat is magukban foglalnak. A hatóanyagok beadhatók parenterálisan is, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadásra a hatóanyagok olyan steril, vizes oldatok alakjában használhatók, amelyek más anyagokat, például elegendő sót glükózt tartalmaznak olyan oldatok készítésére, amelyek izotóniásak. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal vagy higítóanyaggal együtt tartalmazzák. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vivő- vagy higítóanyagokkal a gyógyszerkészítésnél szokásos módon összekeverjük. Ezeket az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket a gyógyászatban különösen ischaemiás szívbetegségben, angina pectoris vagy magas vérnyomásban szenvedők kezelésére használjuk. A gyógyszerkészítmények hatóanyagaként való alkalmazáson kívül az (I) általános képletű vegyületeket felhasználjuk szintetikus közbenső termékekként is, ahogy a 84.14.520 számú nagy-britanniai találmányi bejelentésünkben leírtuk. Ebben a találmányi beje194.172 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
