194170. lajstromszámú szabadalom • Eljáráss pozitív inotróp hatású dihidropiridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.170 2 A találmány tárgya eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek pozitív ínotróp hatásúak. Ismert, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok, értágító hatásúak és így ezeket a vegyúleteket a szívkoszorúér-megbetegedések kezelésére és vérnyomáscsökkentőként alkalmazzák (1 173 062 és 1 358 951 számú nagy-britantiiai szabadalmi leírás, 2 629 892 és 2 752 820 számú Német Szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Ismert továbbá, hogy az 1,4- -dihiropiridin-származékok, mint kálcium-antagonisták, a simaizom és a szív-izom összehúzódási erejét csökkentik és így szívkoszorúér-megbetegedések és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmasak. (A. Fleckstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166/1977). A dihidropiridin-származékok fenti tulajdonságai alapján nem volt várható, hogy a hasonló szerkezetű találmány szerinti vegyületek nem csökkentik, hanem növelik az összehúzódási erőt és így a szívizom pozitív inotróp hatást fejtenek ki. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatoinos alkilcsoport, aminocsoport, fenil-(l -4 szénatomos)alkílcsoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-, (1-4 szénatomos)alkil-cs jport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, R3 és Rs jelentése együtt (i), (j) képletű csoport, R4 és R5 jelentése (1—8 szénátomosjalkoxi-karbonil-csoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, ciano-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport (2-5 szénatomos)alkenÚ-oxi-karbonil-csoport, hidroxi-(4-8 széna to-mos)alkiI-oxi-karbonil-csoport, di( 1 —4 szénatomos)alkil-amino-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, hidrogénatom, karboxil-csoport, halogénatom, feníl-(I -4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, piridil-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport vagy nitro-csoport, R6 jelentése adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, triíluor-metil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, fenil-(l —4 szénatomos)alkoxi-csoporttal, ( 1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-fenil-(l —4 szénatomos)alkoxi-csoporttal, (trifluor-metil)-fenil-(l -4 szénatomos)alkoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, fenil-(l -4 szénatomos)alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, (1-6 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, fenil-tio-csoporttal, fenil-( 1 —4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (5-7 szénatomos) cikloalkil-(l -4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-fenil-(l-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, halogén-fenil-(l-4 szénatomos) alkil-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-fenil-(1-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, nitro-fenil-(1—4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-fenil-(l-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, fenil-(I-4 szénatomos)alkil-szulfinil-csoporttal, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-szulfinil-csoporttal, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-szulfinil-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-fenil-(1 szénatomos)alkil-szulfmil-csoporttal, fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-esopnrttal, trifluor-n\etil-fenil-(l 4 szénatomos)alkil-csoporttai, hidroxi-(l -4 szcnatomos)alkiI-tio-csoporttal, fenil-karbonil-oxi-(l -4 szénatomos)alkil-tio-csoportta], tetralinil-(l -4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, naftil-( 1 —4 szénatomos)alkíl-tio-csoporttal helyettesített fenil-csoport, naftil-csoport, píridilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése nitrocsoport és R6 jelentése nitro-fenil-csoport akkor R4 jelentése nitrocsoporttól eltérő és ha R jelentése hidrogénatom, R* és R3 jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport és R5 jelentése nitrocsoport, akkor R6 jelentése piridil-csoporttól eltérő és ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, R3 és R5 együtt az (i) képletű csoportot jelenti és R4 jelentése (1—4 szénatonios)-alkoxi-karbonil-csoport, akkor R6 jelentése nitro-fenil-, halogén-fenil- és (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-csoporttól eltérő. A találmány tárgya továbbá eljárás az R4 vagy R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek valamely 6-12 szénatomos -alkán-diollal alkotott bisz-észterének előállítására is. A találmány szerint előállított általános képletű vegyületek magukban foglalják a vegyületek izomerjeit, izomer-keverékeit, racemátjait és optikai antipódjait, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit. Ezek a vegyületek pozitív inotróp hatásúak és különösen kardiotonikus hatású készítményekben alkalmazhatók. A vegyületek összehúzódásterősítő hatásának az is magyarázata, hogy a vegyületek elősegítik a kálcium (Caw)-ionoknak a sejtekbe való beáramlását és így az érrendszerben fellépő magas vérnyomáskezelésére,a vércukorszint csökkentésére a nyálkahártya duzzadásának kezelésére és a só- és folyadék-háztartás befolyásolására is alkalmasak. Előnyösen az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyek már ÍCP g/ml koncentrációban adagolva izolált tengeri malac szív pitvarán a következőkben leírt kísérletben pozitív intróp hatást mutatnak fel. A kísérlet kivitelezése: Tengeri malacok szívének bal pitvarát izoláljuk és termosztatizált szervszalagra függesztjük fel, amely olyan izotóniás sóoldatba merül, melynek iontartalma és pll-értéke megfelel a testfolyadéknak és tartalmazza a megfelelő tápanyagokat. Ezt a szervszalagot oxigént és széndioxidot tartalmazó gázeleggyel kezeljük és a széndioxid mennyiségét úgy állítjuk be, hogy a szervszalag pH-értéke állandó legyen. A bal pitvarokat beszorítjuk a szervszalagba és a feszültséget megfelelő berendezésben regisztráljuk, a berendezésen egy meghatározott alaptónust állítunk be. A bal pitvarokat ezt követően meghatározott közökben elektromosan iingereljük: és regisztráljuk a bekövetkező összehúzódásokat. A hatóanyagok adagolása után ismét regisztráljuk az összehúzódásokat. Jelentős pozitív inotróp hatás az, amikor az összehúzódások erőssége legalább 25%-kal nő. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon, különböző eljárások szerint állíthatjuk elő. Szintetizálhatók A) ismert dihidropiridin-szintézisek szerint a hidropiridin-szerkezet közvetlen felépítésével, vagy B) ismert reakciók szerint a dihidropiridinváz funkciós csoportjainak átalakításával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2